Le plan France médecine génomique 2025 avance timidement

“Nous nous étions fixé un objectif de 1 000 patients atteints de maladies rares et de 1 000 patients atteints de cancer dont nous allions séquencer le génome en 2019. Nous en sommes bien loin, déplore Amaury Martin, administrateur du groupement de coopération sanitaire (GCS) SeqOIA qui porte la plateforme de séquençage en Île-de-France. Fin septembre 2019, ce chiffre s’élevait à quatre trios de patients atteints de maladie rare (un trio étant constitué des parents et de l’enfant, ndlr) et 12 séquençages de cancers pédiatriques.” Du côté d’Auragen, la plateforme de séquençage en Auvergne-Rhône-Alpes, les génomes de sept trios seulement ont été séquencés, précise Jean-Yves Blay, son directeur scientifique et directeur du centre Léon Bérard. Un retard par rapport aux ambitions de 2017 puisque chacune des deux plateformes a pour mission de produire 18 000 séquences génomiques par an d’ici 2025.

Démocratiser la médecine génomique

“L’intérêt du plan est de faire en sorte que la médecine génomique devienne une réalité en France, souligne Franck Lethimonnier, directeur de l’institut thématique de l’Inserm Technologies pour la santé et directeur d’Aviesan chargé du pilotage de la coordination du plan. Pour les patients atteints d’une maladie rare et en errance diagnostique (seulement un quart d’entre eux est diagnostiqué aujourd’hui par la médecine classique), l’idée est d’utiliser l’information obtenue grâce au séquençage complet du génome pour poser un diagnostic. Préciser l’origine génétique de la pathologie permettra aussi d’identifier des approches thérapeutiques nouvelles. Quant aux patients atteints d’un cancer, le but est d’améliorer leur prise en charge et les orienter vers des thérapies plus précises et adaptées. Nous travaillons encore à déterminer le nombre total de patients que nous devons séquencer par an d’ici 2025 et oeuvrerons à partir de l’année prochaine pour préciser ce chiffre.”

Deux plateformes fonctionnelles sur 12 annoncées

À ce jour, les activités de séquençage sur tout le territoire français sont géographiquement équitables entre les deux plateformes selon un axe nord-sud : ainsi, les échantillons de patients pris en charge dans la partie septentrionale doivent parvenir à SeqOIA, alors qu’Auragen opère sur la partie sud. Or les deux plateformes font partie d’un total de 12 dont la création était prévue dès les débuts du projet. “Pour l’instant, nous démarrons sur deux plateformes opérationnelles qui commencent à recevoir les échantillons biologiques et à travailler sur les parties séquençage et interprétation, explique Franck Lethimonnier. En fonction du nombre de patients reçus et des pré-indications annoncées par la HAS (Haute Autorité de santé), l’État étudiera s’il est pertinent d’implémenter de nouvelles plateformes. La création des autres plateformes est donc progressive et découle plutôt d’une vision 2025. Il ne faut pas oublier que ces structures exigent des investissements financiers lourds.” En général, un séquenceur coûte environ un million d’euros et les consommables entre 3000 et 5000 € par point de séquençage, chaque point correspondant à un échantillon prélevé d’une zone anatomique différente de l’organisme du patient.

Une liste d’une quinzaine de pré-indications identifiées, une autre à venir

Des pré-indications cliniques ont été identifiées en début d’année 2019, poursuit Franck Lethimonnier : “Pour l’instant, des pré-indications ont été mises en place, d’autres seront définies, et nous les déroulons sur les deux plateformes. Ce sont 14 pré-indications cliniques réparties entre maladies rares et cancers. Et nous mettons en place un processus pour avoir une nouvelle série d’une quinzaine de pré-indications d’ici trois à quatre mois”. Bernard Courtieu, P-DG d’InteGragen, intégrateur au sein de SeqOIA, définit ce à quoi correspondent ces indications et ce que leur détermination implique : “Les pre-indications sont proposées par un groupe de travail piloté par la HAS, validées par le plan FMG2025 et déterminent ainsi les analyses pouvant être réalisées sur les plateformes. La capacité de la plateforme SeqOIA augmentera de façon séquentielle sur les cinq prochaines années pour réaliser en cible environ 20 000 équivalents génomes par an. ”. Le GCS SeqOIA avait réalisé un appel d’offres publiques visant à la sélection d’un intégrateur, prestataire industriel expert dans le domaine du séquençage pour opérer au sein de SeqOIA.

“Si l’on ne considère que la cancérologie, la contribution à la dynamique du plan pourrait être massive, mais comment faire si les seules pré-indications autorisées par la HAS sont aussi limitées portent sur les cancers pédiatriques”, s’interroge l’administrateur de SeqOIA, tout en ajoutant que des prochaines indications pourraient porter sur l’hématologie ou des cancers plus fréquents.

Faut-il revoir le schéma budgétaire ?

“Le laboratoire a été ouvert physiquement en janvier 2019, précise Bernard Courtieu, les premiers échantillons sont arrivés en fin du premier semestre et la plateforme est désormais opérationnelle depuis juillet.” Pour Amaury Martin, la HAS doit rapidement autoriser des indications de pathologies plus répandues pour répondre aux ambitions fixées par le Premier Ministre en 2017 que chacune des deux plateformes produisent 18 000 séquences génomiques par an en 2025.

“Au niveau budgétaire, nous sommes à ce jour en sous-exécution du fait d’indications autorisées moins nombreuses que ce que nous avions anticipé initialement et un schéma de financement identique à celui imaginé au montage du projet et qui n’a pas été revu depuis faute de directives claires de la part de la coordination du plan. Pour autant, nos inquiétudes sont fortes car que se passera-t-il s’il n’y a finalement que 2 ou 4 plateformes au lieu des 12 initialement prévues et que chacune des plateformes doit absorber 50 % ou 25% des besoins en France ?”, se demande Amaury Martin. Comme expliqué dans un précédent dossier publié dans mind Health en octobre 2018, des 400 millions d’euros accordés sur cinq ans, 300 millions sont consacrés aux deux plateformes.

À propos du remboursement, un séquençage – avec l’analyse – coûte environ 3 000 €. Selon Franck Lethimonnier, “la prise en charge par l’Assurance maladie est actuellement complète dans un processus transitoire et doit basculer vers une prise en charge en processus courant dans quelques années”. “Par ailleurs, la finalité du plan est de faire de la médecine en France une médecine génomique qui prenne également en compte les maladies communes, d’où l’importance d’évaluer le bénéfice pour le patient pour étudier le remboursement du séquençage”, ajoute Amaury Martin qui précise qu’une étude est en cours de développement pour analyser les dimensions médico-économiques liées aux deux plateformes SeqOIA et AURAGEN pour être en mesure de faire des recommandations dans le futur.

Une organisation en groupements de coopération sanitaire

Chacune des deux plateformes s’est constituée en GCS : le GCS SeqOIA regroupe l’AP-HP, les instituts Curie et Gustave-Roussy et associe l’institut Imagine ainsi que sept universités ; le GCS Auragen, dont la plateforme de séquençage est localisée aux Hospices civils de Lyon (HCL), réunit le CHU de Clermont-Ferrand, le CHU Grenoble Alpes, les HCL et le CHU de Saint-Etienne, ainsi que le centre Jean Perrin, le centre Léon Bérard et l’institut de Cancérologie de la Loire Lucien-Neuwirth, en plus de cinq établissements d’études supérieures et la fondation Synergie Lyon Cancer. “C’est le département bioinformatique du centre Léon Bérard qui assurera enfin l’analyse”, indiquait à mind Health Jean-Yves Blay, en 2018. Les activités sur SeqOIA sont partagées entre SeqOIA-IT (outils de prescription, pipelines d’analyse des données et stockage) et SeqOIA-GEN où s’effectue le séquençage et opère Integragen. “SeqOIA-GEN, partie wet lab du LBM SeqOIA, est divisée en deux entités : l’une réceptionne les échantillons et extrait les acides nucléiques et l’autre procède au séquençage à partir des acides nucléiques anonymisés. Les données de séquençage sont envoyées pour analyse et stockage à la partie dry lab du LBM SeqOIA, dénommée SeqOIA-IT”, relate Bernard Courtieu.

Un plan qui continue à s’organiser, dans la discrétion

Le plan prévoyait également le lancement de quatre projets pilotes basés sur le séquençage génétique à haut débit. Les projets sont Multipli (sur le cancer), Defidiag (déficience intellectuelle), Glucogen (diabètes) et Popgen (population générale). “À ce jour, le plus avancé est le projet pilote sur les diabètes atypiques, note Franck Lethimonnier, puisque nous en terminons la conception et avons recruté des patients sur une quinzaine de centres hospitaliers sur le territoire, mais dans un premier temps nous essayons d’acquérir la capacité de répondre aux besoins des patients atteints de maladies rares et de cancers.” Cette année également, et dans le cadre du plan, a vu le jour le Crefix, unité mixte de service entre l’Inserm, l’Inria et le CEA : “Le Crefix est une structure qui anticipe tous les aspects d’innovation et de standardisation pour les inclure dans le soin, continue Franck Lethimonnier. Il regroupe une partie humide pour la biologie et le séquençage, basée au Genopole, à Evry, et une partie informatique répartie sur différentes entités”. Le Crefix a reçu son premier financement début 2019, une somme qui reste confidentielle.

Une autre composante promise dans le plan est le Collecteur analyseur de données (CAD) qui, d’après Aviesan, serait “capable de traiter et d’exploiter le volume considérable de données générées en les appariant avec les données médicales et d’offrir les premiers services dans le cadre du parcours de soin”. “Un autre point d’interrogation concerne le CAD qui n’existe toujours pas et n’a pas encore reçu de financement. Les discussions à ce sujet sont en cours, affirme Amaury Martin avec une demande qui a été faite auprès du secrétariat général pour l’investissement. Le CAD, de par ses fonctions, sera-t-il un bras du Health Data Hub ? Quel sera son modèle économique et son lien avec les plateformes ? A ces questions, nous n’avons pas de réponses à ce jour. Ces interrogations illustrent un point central: cela fait plus d’un an qu’il n’y a aucune communication officielle sur l’avancement du plan. Il serait intéressant par exemple de développer un site web dédié au plan et qui en suivrait les étapes, suggère Amaury Martin, et d’inaugurer officiellement les deux plateformes et le CREFIX.” Franck Lethimonnier assure de son côté qu’un comité de pilotage interministériel se réunit tous les mois, adossé à un comité de suivi tous les trimestres : “Trois à quatre fois par an, le plan est suivi à Matignon et un point est alors fait sur l’avancement”.

De l’extraction d’ADN à la décision clinique

Amaury Martin détaille le déroulé d’une prise en charge type sur SeqOIA : “Imaginons le cas d’un patient atteint d’un cancer qui se présente à l’institut Curie. Pour décider si le séquençage génomique s’impose, une réunion de concertation pluridisciplinaire moléculaire (RCP moléculaire) se réunit, plaçant autour de la table médecins, cliniciens, biologistes, généticiens,….. Chaque semaine, une réunion comme celle-ci est organisée, réservées aux cas les plus compliqués. Des analyses biomoléculaires sont réalisées et, si les personnes de la commission sont d’accord et que l’indication est autorisée par la Haute Autorité de santé (HAS) pour aller sur la plateformes, elles demandent le séquençage de l’exome (la partie du génome constituée par les exons qui sont les séquences de gènes exprimées pour synthétiser les protéines, ndlr) et le séquençage du génome. L’échantillon biologique est récupéré et transféré à la plateforme pour séquençage par SeqOIA-GEN (site de Broussais – Paris 14 ème ) et les séquences sont ensuite analysées par SeqOIA-IT (site de Picpus – Paris 12 ème ) , puis un compte rendu biologique de l’analyse sera réalisé par un généticien expert de la plateforme et transmis à la réunion de concertation pluridisciplinaire moléculaire afférente. A l’issue de cette RCP, le prescripteur pourra restituer aux patients les résultats de l’analyse et la décision clinique associée, et orienter éventuellement le patient dans un essai clinique. » Quel cas de figure pour les organismes prescripteurs ne faisant pas partie du GCS ? Réponse d’Amaury Martin : “Ils doivent passer pas les RCP moléculaires mise en place dans le cadre des filières maladies rares et cancers. Nous sommes en train de travailler sur la mise en place d’un logiciel de e-prescription que nous souhaitons intégrer aux systèmes d’informations des autres ”.

Des mesures accrues de sécurité industrielle, de cybersécurité et d’identitovigilance

Afin de pouvoir manipuler des échantillons humains dans un cadre de soin, plusieurs échelons de sécurité doivent être garantis, remarque Amaury Martin, administrateur de SeqOIA : “Nous avons reçu l’autorisation de l’ARS en avril 2019, celle de l’agence de la biomédecine en mai 2019 et finalement en juillet 2019 après avoir mobilisé nos data protection officers et experts en sécurité et réalisés des tests d’intrusion pour les données médicales, que nous avons pu garantir que le niveau de sécurité est conforme au RGPD”. Les données médicales de SeqOIA sont hébergées dans une structure agréée hébergeur de données de santé, nous informe Bernard Courtieu qui détaille les mesures de sécurité : “En plus d’un système de contrôle qualité pour s’assurer de la bonne qualité de l’ADN et de l’ARN, SeqOIA-GEN dispose d’un système d’identitovigilance pour tracer la donnée sur toute la chaîne et s’assurer que les séquences concordent toujours avec les échantillons, c’est-à-dire au père, à la mère et à l’enfant dans le cas des trios pour les maladies rares et, pour le cancer, que les différents prélèvements biologique correspondent au même patient”. “L’identitovigilance est primordiale, rappelle Bernard Courtieu, car les échantillons qui parviennent à SeqOIA-GEN sont reconnus par des codes-barres qui servent d’identifiants sur tout le processus et permettent de tracer l’échantillon. C’est pourquoi 96 marqueurs d’identitovigilance sont suivis et doivent être identiques entre les échantillons d’un même patient et un autre schéma de concordance de ces marqueurs s’applique pour le trio d’une même famille. Ces processus de traçage sont gérés dans le SIL (système d’information de laboratoire, ndlr.). Il ne faut pas oublier aussi la sécurité industrielle. SeqOIA est aujourd’hui équipée de deux séquenceurs Illumina Novaseq et à terme se dotera de cinq. Avec cinq machines il y a largement de quoi gérer les génomes de 18 000 patients avec une sécurité industrielle totale et cela assure surtout un système de backup. Toutes les machines ne fonctionneront pas ensemble et chaque run dure 36 heures, mais disposer de ce nombre signifie que si l’une des machines – alors qu’elles sont ultra-fiables – tombe en panne, une autre prendra le relais.”

Retrouvez les tableaux récapitulatifs 2019 et 2018 en cliquant sur ce lien.

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