Quelles technologies pour aider à la mise au point des candidats médicaments 

Un à trois milliards de dollars, c’est selon les études le coût de la R&D pour mettre sur le marché un médicament. Cela comprend notamment les phases de découverte de candidats médicaments et celles des essais cliniques. Pour les premières, le Leem rappelle que pour “10 000 molécules criblées”, “dix feront l’objet d’un dépôt de brevet et une parviendra à passer toutes les étapes de tests et d’essais cliniques pour devenir un médicament”. Devant un tel nombre de candidats médicaments et afin de limiter les dépenses et limiter le temps de travail, de nombreux logiciels ont été mis au point pour faciliter la tâche aux équipes de recherche. Leurs technologies et modes de fonctionnement diffèrent. 

Modèles de prédiction, analyses de structures 3D…

Chez Owkin, l’approche consiste à appliquer la blockchain et le machine learning (plus précisément l’apprentissage fédéré). La start-up franco-américaine a été sélectionnée dans le cadre du projet européen Melloddy, financé à plus de 18 M€ et visant à développer une plateforme pour créer des modèles plus précis dans la prédiction des composés susceptibles d’être retenus dans les dernières étapes de la découverte et du développement de médicaments. Melloddy se base sur la plateforme Substra d’Owkin : “Substra constitue une couche où sont entraînés les algorithmes et chacune des entreprises pharmaceutiques membre du consortium utilise ce réseau d’apprentissage distribué qui est traçable et sécurisé”, explique Anna Huyghues-Despointes, directrice stratégie d’Owkin. 

Une autre entreprise s’appuie sur l’intelligence artificielle : britannique Healx. La société utilise l’IA sur sa plateforme HealnetAI pour générer des modèles in silico de liens entre médicaments et maladies. Ceci permet de trier parmi les molécules pharmaceutiques approuvées et déjà  sur le marché celles qui pourraient traiter des maladies rares. Ian Roberts, director of therapeutic technology chez Healx, détaille cette activité : “nous utilisons le big data et l’IA et leurs résultats avec des informations internes sur la pharmacologie et la biologie des maladies ainsi qu’avec l’expertise de groupes de patients avec lesquels nous collaborons, afin d’identifier des molécules existantes qui pourraient traiter d’autres maladies. Nous nous focalisons sur le traitement des maladies rares. Les données que nous exploitons incluent des données biologiques, génétiques, protéiques, métaboliques, cliniques mais également des données de vie réelle, que nous combinons dans un format graphique, appelé knowledge graph, sur lequel nous appliquons notre technologie d’IA afin de trouver des corrélations qui indiqueraient de nouveaux traitements pour les maladies rares”. 

L’éditeur de logiciels français Discngine effectue de l’aide à la découverte de médicament au travers d’une “plateforme collaborative web based” de visualisation et d’analyse de structures 3D de protéines “avec un focus sur le early drug discovery”, décrit Gabriella Jonasson, scientific project manager en charge de la solution 3Decision. Avec ce système, “nous répondons à trois problématiques : comment gérer et réutiliser la connaissance structurelle générée au cours des projets thérapeutiques, comment partager les informations entre les membres d’une équipe pluridisciplinaire et comment permettre à tous les scientifiques de facilement générer et analyser de nouvelles idées de drug design”, poursuit Gabriella Jonasson. Le logiciel a été co-développé avec Abbvie. Il peut être hébergé sur le cloud de Discngine, sur celui du client ou sur ses infrastructures. En septembre 2019, le laboratoire pharmaceutique danois Lundbeck a été le premier à déployer 3Decision en format cloud. 

Le calcul pharmacodynamique, une méthode historique toujours d’actualité

 D’un autre côté, nous retrouvons les méthodes de modélisation “historiques”, plus classiques, basées sur la prédiction grâce au calcul pharmacocinétique. En France, la start-up PhinC Development, hébergée au Genopole, assiste les entreprises de biotechnologie dans le développement de leur candidat médicament. “Nous les accompagnons avec une approche de modélisation ad hoc très précoce et exploratoire, explique Bernard Orlandini, dirigeant de la société et de plus en plus dans le développement des dossiers réglementaires destinés à la FDA (Agence américaine du médicament, ndlr) et à l’EMA (Agence européenne du médicament, ndlr), des procédures lourdes à gérer. Nous travaillons avec les équipes des sciences de développement du médicament dans la biotech. Nous nous intéressons à l’optimisation des leads en phases pré-cliniques et pouvons même aller jusqu’à la phase 3”. Le dirigeant indique que Phinc Development utilise les algorithmes de modélisation d’éditeurs de logiciels spécialisés, tels que le programme Monolix de l’Inria actuellement diffusé par Lixoft. 

L’outil Symcyp, commercialisé par Certara, a lui une vingtaine d’années, avec une nouvelle version publiée tous les ans : “Symcyp répond à un besoin de prédiction en utilisant la pharmacocinétique, déclare Henri Merdjan, directeur exécutif chez Certara France. Il s’agit d’un simulateur qui permet de comprendre l’action d’un médicament dans l’organisme, ce qui permet d’anticiper cela à des stades précoces du développement : c’est prédire la vitesse et la quantité avec lesquelles la molécule atteint la circulation sanguine et les organes tout en respectant les conditions d’innocuité et de sécurité”. Les scientifiques de la FDA et de l’EMA ont par ailleurs adopté Simcyp afin de “réaliser leurs propres évaluations pour les médicaments soumis à enregistrement”. Henri Merdjan précise que Simcyp n’utilise pas d’intelligence artificielle : “au fil des ans, nous ne développons pas de nouvelles technologies mais de nouvelles applications du logiciel. Par exemple, alors que nous nous intéressions à la simulation de l’action de petites molécules, nous avons inclus ensuite les grandes molécules comme les anticorps”. Selon Henri Merdjan, Simcyp a été initialement bâti sur la base d’un consortium international d’utilisateurs, dont une équipe d’académiques de l’université de Manchester et d’acteurs de l’industrie pharmaceutique dont Servier, et c’est en 2012 que Certara a acquis Simcyp. Appartenir au consortium, qui regroupe aujourd’hui 36 membres, permet d’acquérir une licence d’utilisation et confère un droit de vote dans les choix et priorités de développement ainsi que des tarifs préférentiels. Mais il est toujours possible de demander une analyse sans être membre, en payant Certara pour une prestation de service. 

Réduire le temps de travail, favoriser la collaboration, respecter la confidentialité… 

 Pour Bernard Orlandini, l’avantage principal de la modélisation en pharmacocinétique et en pharmacodynamique est d’optimiser les phases expérimentales en “réduisant le ‘range’ de ce que nous allons tester : plutôt que tester dix doses, nous en testons trois ou quatre, ce qui limite le temps et le coût et permet d’ajuster au mieux le nombre de sujets animaux ou humains. Par exemple, nous avons travaillé sur une mission où l’on devait évaluer des interactions médicamenteuses avec un anti-viral en cours de développement : neuf produits devaient être testés selon les recommandations réglementaires et donc autant d’essais cliniques à faire. Le sponsor n’a finalement réalisé en phase clinique les trois études d’interactions les plus critiques, les six autres ont pu être évalués par une approche de modélisation. Sachant qu’un essai clinique en phase précoce peut coûter jusqu’à deux à trois millions d’euros, la modélisation in silico permet aussi de répartir plus efficacement les fonds dédiés au développement du candidat médicament”.  

Pour Healx : “l’avantage de notre approche est que nous exploitons des ressources qui sont existantes, ce qui accélère le processus. Et si les molécules testées s’avèrent intéressantes en prédiction in silico nous passons à la phase de validation pré-clinique et ensuite à l’essai clinique”, déclare Ian Roberts. Il souligne que Healx est impliqué dans dix programmes de recherche de médicaments et que le plus avancé concerne la maladie de l’X fragile (en collaboration avec l’association américaine de l’X fragile, la FRAXA research foundation), “un projet auquel il a fallu moins de 36 mois pour entrer en phase d’essai clinique, soit trois fois plus vite que si nous développions une nouvelle entité chimique”. 

Selon Gabriella Jonasson, 3Decision est destinée à trois profils d’utilisateurs : “les chimistes médicinaux, les chimistes computationnels et les biologistes structuraux. Ils interviennent dans des projets de structure based design, c’est-à-dire des projets de drug design dans lesquels la cible thérapeutique possède une structure 3D connue et à partir de ce moment-là, il est possible d’exploiter cette structure pour générer des hypothèses et des idées. Ce type de projet est idéal pour l’utilisation de 3Decision”. 

Dans le cadre du projet Mellody, Anna Huyghues-Despointes estime que : “notre plateforme permet de recueillir des informations cryptées sur les molécules par-delà le pare-feu des bases de données des sociétés concernées dans le consortium, sans pour autant partager leurs propriétés intellectuelles, et les entreprises apprennent ainsi en exploitant les méta-données obtenues. Ceci permet de respecter la sécurité de la donnée”. Owkin s’est également penché sur comment interpréter ses modèles de prédiction : “grâce à l’apprentissage fédéré, nous sommes capables de recueillir des données distribuées sur un large réseau, relate Anna Huyghues-Despointes. Ces cohortes de recherche sont réparties dans un vaste réseau d’hôpitaux américains et européens et comptent 4 000 patients atteints de cancer. Les modèles prédisent la survie et la réponse au traitement, mais grâce à nos fonctions d’interprétabilité des algorithmes, nous sommes en mesure d’aller plus loin et d’identifier de nouveaux biomarqueurs responsables des prédictions. La découverte de nouveaux biomarqueurs est essentielle pour identifier de nouvelles cibles médicamenteuses, pour optimiser la conception des essais cliniques avec des sous-groupes de patients et pour identifier les patients éligibles pour des traitements spécifiques”. 

Quelles données exploiter ? 

Healx utilise les données disponibles concernant les médicaments sur le marché : “nous souhaiterions également sceller des partenariats avec des entreprises pharmaceutiques, indique Ian Roberts, car nous n’avons pas toujours accès aux données précliniques”. Chez Discngine : “nous avons plusieurs bases de données intégrées et mises à jour régulièrement dans le logiciel, déclare Gabriella Jonasson, comme les databases en libre accès PDB (Protein Data Bank, collection mondiale de données structurelles, ndlr) et Uniprot (base de données de séquences protéiques, ndlr). Mais les chercheurs peuvent également enregistrer leurs propres structures et leurs résultats de modélisation”. Quant à PhinC Development : “l’ensemble des techniques de modélisation en pharmacométrie peut être mis en œuvre, en particulier des modèles de pharmacocinétique basée sur la physiologie pour lesquels les données proviennent de bases en accès libre et d’informations provenant de la bibliographie, répond Bernard Orlandini. Par exemple, un projet en cours chez nous est de savoir comment adapter la posologie d’un traitement pendant la grossesse, en fonction des niveaux d’exposition du composé actif chez la femme enceinte et son foetus à différents stades. Nous avons réalisé pour ce projet environ quatre mois de recherche bibliographique intensive”. 

Les budgets requis 

Alors qu’il est difficile de connaître les tarifs, deux des intercoluteurs de mind Health ont consenti à donner des indications sur les budgets investis. À Discngine, l’investissement pour développer 3Decision a été cofinancé à parts égales par la start-up et Abbvie. “Le premier prototype a été pitché à Abbvie en 2015, confie Gabriella Jonasson. Le budget implémenté dans le projet 3Decision était donc de 2 M€ de la part de Discngine depuis 2015 dont 300 000 € reçus par Bpifrance en aide à l’innovation. Ceci comporte le budget R&D et le budget promotion”. Du côté de PhinC Development, Bernard Orlandini note qu’une licence utilisateur par an pour les logiciels de modélisation peut coûter entre 4 000 et 60 000 € : “avec une équipe de 11 ‘modelers’, il s’agit du poste de dépense le plus important pour nous”.