Antibiorésistance : une urgence mondiale entre défis scientifiques et économiques

Selon une étude publiée en septembre 2024 dans The Lancet, en 2021, 4,71 millions de décès seraient associés à l’antibiorésistance et 1,14 million de décès lui sont directement imputables. À l’horizon 2050, les projections sont encore plus préoccupantes avec plus de 8 millions de décès associés. En réponse, les instances nationales et internationales se mobilisent. À titre d’exemple, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a élaboré la classification AWaRe (Accès – À surveiller – Réserve), pour une utilisation appropriée des antibiotiques en fonction des infections courantes. Datant de 2017, elle est mise à jour tous les deux ans. A l’échelle européenne, une action a été lancée en janvier 2024 avec la European Joint Action on Antimicrobial Resistance and Healthcare-Associated Infections (EU-JAMRAI 2) coordonnée par la France. Cette initiative qui rassemble 120 partenaires dans 30 pays vise à agir pour réduire la résistance aux antimicrobiens selon une approche « One Health ». En France, des mesures sont également en plein déploiement. Pour rappel, l’Hexagone représente le cinquième consommateur d’antibiotiques au sein des pays de l’OCDE d’après les données du Centre européen de prévention et de contrôle des maladies. ″Qui dit grand consommateur d’antibiotiques, dit risque de générer de la résistance faute de préservation des antibiotiques dans leur usage″, rappelle François Lacoste, Senior vice-président Santé publique à l’Institut Mérieux et pilote du Contrat stratégique de filière (CSF) Santé “antibiorésistance”. En réponse, en 2022, le ministre de la Santé de l’époque, Olivier Véran, lançait la Stratégie nationale 2022-2025 de prévention des infections et de l’antibiorésistance (SNPIA) pour la santé humaine. Dans le même esprit, le programme interministériel de maîtrise de l’antibiorésistance, d’une durée de dix ans, a été réactualisé en septembre 2024 autour de cinq volets : mieux sensibiliser le public ; mieux utiliser les antibiotiques ; soutenir davantage la recherche et l’innovation ; renforcer la surveillance ; et réaffirmer l’engagement de la France dans la lutte internationale contre l’antibiorésistance, dans une dimension « One health ». 

Un secteur peu rentable 

Ces mesures de santé publique et cet engagement des pouvoirs publics dans la lutte contre l’antibiorésistance sont d’autant plus nécessaires que le secteur industriel est confronté depuis une dizaine d’années à un désengagement des grands laboratoires pharmaceutiques à investir dans ce champ de la recherche. ″L’avènement des antibiotiques a été une innovation médicale de grande ampleur, souligne Jean-Yves Madec, directeur scientifique de l’axe transversal Antibiorésistance au sein de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES). Les indicateurs de mortalité chez l’homme ont radicalement changé avec leur arrivée sur le marché. ″ Face aux antibiorésistances, les laboratoires ont longtemps cherché des solutions. Entre les années 1950 et 2000, l’innovation thérapeutique a été colossale. Mais les investissements financiers requis étant trop importants, ils ont progressivement diminué leur recherche dans ce domaine. D’autant plus que le défi scientifique est lourd à relever. ″Il est actuellement difficile de créer de nouveaux antibiotiques, pointe Marc Lemonnier, président de la biotech Antabio. Cette science est particulièrement technique. Nous sommes face à une course contre la montre avec des innovations longues à déployer et des bactéries habiles, qui contournent les thérapies en développant rapidement des résistances.″ Conséquence : le marché des antibiotiques est aujourd’hui en plein désarroi et confronté à un défi économique lui aussi particulièrement complexe. La durée des traitements antibiotiques étant particulièrement courte, de fait, les revenus générés sont faibles comparés aux investissements nécessaires pour les produire. ″Les industriels ne s’y retrouvent ni sur les volumes, ni sur les prix, ce qui a entraîné leur désaffection sur ce champ, au profit des maladies chroniques, un domaine thérapeutique plus rentable″, rapporte Marc Lemonnier. Une grande partie de la recherche est désormais déployée au sein des biotech, à l’image d’Antabio, qui développe des traitements pour des infections nosocomiales sévères et mortelles. ″Nous nous concentrons sur les priorités de l’OMS à savoir les bactéries multirésistantes pour lesquelles les taux de mortalité sont conséquents″, fait-il savoir. La biotech développe des molécules pouvant briser celles faisant résistance afin de les rendre sensibles aux antibiotiques et ainsi permettre à ces derniers de retrouver leur efficacité. Des études de phase I ont déjà été menées et une mise sur le marché est envisagée pour 2029. Cependant, ce type de PME affiche un tissu industriel particulièrement fragile, qui repose sur des levées de fonds.

Un enjeu économique prioritaire

Il est aujourd’hui nécessaire de mettre en place des mesures économiques attractives pour les acteurs du secteur ″sinon le marché va s’écrouler″, insiste Marc Lemonnier. C’est d’autant plus important ″qu’à la différence d’autres domaines où l’innovation remplace les produits plus anciens, les antibiotiques matures ont une valeur médicale qui ne s’amenuise pas, rappelle Hugues Feutze-Nanguem, responsable des politiques et des affaires publiques chez Pfizer. Il est donc vital de maintenir ces produits sur le marché et d’avoir la capacité de répondre à des pics de demandes.″ 

″La doctrine économique française est actuellement inadaptée″, poursuit Eric Baseilhac, co-fondateur de l’Association pour le bon usage du médicament (ABUM) et ancien directeur des affaires économiques et accès au marché des Entreprises du médicament (Leem). Pendant longtemps, le prix des antibiotiques a été corrélé à leur valeur thérapeutique à savoir à l’Amélioration du service médical rendu (ASMR), rendant l’accès au marché quasiment impossible pour de nouveaux antibiotiques. Une ″petite révolution″ a cependant eu lieu en 2020, avec un changement de doctrine de la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (HAS), offrant la possibilité aux industriels de démontrer la lutte contre l’antibiorésistance in vitro et prenant davantage en compte la notion de besoin. ″Depuis, plusieurs ASMR 3 – correspondant à la reconnaissance de l’innovation thérapeutique – ont été accordées à des antibiotiques, fait savoir Eric Baseilhac. Les industriels ont ainsi pu négocier un prix acceptable pour un accès au marché. Cette avancée ne dispense pas pour autant la France de modifier sa doctrine économique.″ 

Une réflexion est d’ailleurs portée à l’échelle du CSF Santé « antibiorésistance » autour de l’élaboration de nouveaux modèles économiques, incitatifs pour les industriels. ″Le CSF travaille avec la Toulouse School of Economics à des propositions dans un secteur où les innovations sont principalement portées par des start-up, rapporte François Lacoste. Or, la plupart du temps, elles ne détiennent pas la capacité financière pour réaliser le développement clinique des molécules et investir pour réussir l’accès au marché. Il faut donc favoriser leur succès en facilitant leur autonomie financière, et en innovant par de nouveaux modèles économiques appropriés.″ 

Définir de nouveaux modèles d’incitation

Des mécanismes dits ″push″ favorisant l’innovation pendant les phases de R&D sont déjà déployés et financés par exemple par CARB-X (Combating Antibiotic-Resistant Bacteria Biopharmaceutical Accelerator), et l’AMR Action Fund, afin de faciliter le passage du pré-développement clinique au développement clinique. ″Nous sommes face à une nécessité de trouver de nouveaux antimicrobiens avec des plans de recherche volontaristes, encouragés et subventionnés, soutient Eric Baseilhac. Mais en France, le millefeuille de structures et d’instances chargées de développer la recherche complexifie les démarches.″ Pour autant, ″la valorisation de la recherche est particulièrement importante, ajoute Hugues Feutze-Nanguem. La crise sanitaire a été un rappel brutal des difficultés sanitaires et économiques liées aux maladies infectieuses. Elle a renforcé la nécessité d’investir dès maintenant dans ce domaine.″ Pfizer a d’ailleurs lancé des nouveaux produits sur le marché ces dernières années. 

Des mécanismes dits ″pull″ permettent également d’assurer un retour sur investissement raisonnable après l’approbation de mise sur le marché. Certains pays les expérimentent tels que l’Angleterre et son modèle de souscription. Il repose sur une rémunération annuelle garantie découplée du volume des ventes qui assure au fabricant un revenu annuel fixe convenu à l’avance. En contrepartie, il s’engage sur la disponibilité du nouvel antibiotique pour répondre aux besoins des soins de santé. Autre bonus : en découplant la rémunération du volume du produit, le fabricant n’est pas incité à augmenter ses ventes, ce qui permet de ralentir le développement de la résistance et de préserver plus longtemps l’efficacité des antibiotiques. ″Nous avons soutenu ce modèle au Leem sur la base d’un budget versé annuellement par l’Assurance maladie″, indique Eric Baseilhac. Autre modèle envisageable : celui des bons d’extensions d’exclusivité transférables. Le mécanisme récompense les développeurs de nouveaux antibiotiques par des bons négociables, qui confèrent une durée prolongée des droits de propriété intellectuelle ou de la protection des données réglementaires pour tout médicament, et pas uniquement les antibiotiques. Cette approche génère des fonds grâce à la vente des bons, récompensant alors le développement de nouveaux antibiotiques. Un modèle développé par la Toulouse School of Economics et porté, entre autres, par le CSF. 

Sensibilisation, prévention, formation

Parallèlement à ces actions économiques, l’antibiorésistance implique des actions plus larges à commencer par la promotion du bon usage des antibiotiques avec des campagnes de sensibilisation de la population. Parmi les actions menées cette dernière année par les tutelles, la rediffusion de la campagne de communication de Santé publique France concernant ce bon usage des antibiotiques ou encore la reprise de la gestion de l’espace destiné au grand public, Antibio’Malin. La formation est également un enjeu prioritaire à l’échelle de la population afin de sensibiliser sur le médicament dès le plus jeune âge et agir sur la prévention avec la vaccination. 

Vis-à-vis des professionnels de santé, ″je crois beaucoup au support des logiciels d’aide à la prescription, partage Eric Baseilhac. Ils devraient être embarqués automatiquement au sein des logiciels professionnels, afin d’optimiser la qualité des prescriptions.″ Il est également nécessaire ″d’associer la bonne prescription à des tests de diagnostic en médecine hospitalière comme en médecine de ville″, souligne François Lacoste. Dans le cas des angines et des infections urinaires, la prescription d’antibiotiques par le médecin peut être conditionnée à la réalisation, au préalable, d’un test d’orientation diagnostic. D’ailleurs, depuis juin 2024, les pharmaciens d’officine ont la possibilité de délivrer des antibiotiques spécifiques en cas de Tests rapides d’orientation diagnostique (TROD) angine positifs et de bandelettes urinaires positives, tout comme les infirmiers mais uniquement, pour ces derniers, dans le cadre d’un protocole de coopération et d’un exercice coordonné. 

Une collaboration pour “une seule santé” 

La lutte contre la résistance aux antimicrobiens exige aussi une collaboration étroite entre la santé humaine, la santé animale et l’environnement. Cette approche ″One health″ ou ″Une seule santé ″ est essentielle pour garantir une réponse efficace et coordonnée à cette lutte.

″Pendant longtemps, les vétérinaires ont été absents de ces réflexions car ils étaient différemment confrontés à l’échec thérapeutique avec les animaux ″, rappelle Jean-Yves Madec. La donne a changé dans les années 2000, avec un point de rupture dans certains pays du nord de l’Europe, qui ont vu arriver une antibiorésistance hébergée et sélectionnée par les porcs, sans qu’ils ne soient pour autant malades.  Progressivement, les vétérinaires, non sans heurts, ont été intégrés aux réflexions. ″Nous aimerions aujourd’hui une politique publique environnementale qui soit du même niveau d’ambition pour l’homme et les animaux, mais la difficulté repose sur le fait que les molécules polluant l’environnement sont nombreuses, souligne-t-il. Les tutelles ne peuvent pas rédiger un plan par molécule, alors elles essaient de les intégrer au sein des différents plans.″ L’interaction des trois secteurs (santé humaine, animale et des écosystèmes) étant pilotée au sein du programme interministériel de maîtrise de l’antibiorésistance. ″Il faut cependant garder à l’esprit qu’à l’échelle mondiale, ces problèmes concernent majoritairement les pays riches, car certes, nous avons des antibiotiques qu’il faut épargner mais certains pays n’y ont même pas accès″, conclut Jean-Yves Madec.