Frédéric Revah (Généthon) : “Nous voulons rester à la pointe de l’innovation en thérapie génique”

Pourriez-vous revenir sur l’histoire de Généthon, depuis la conception des premières cartographies du génome humain au virage vers les traitements génétiques ?

Généthon a été créé en 1990 par l’AFM-Téléthon, grâce au succès des premiers Téléthon, avec comme mission de développer des traitements pour les maladies génétiques rares. Quand nous avons commencé en 1990, le génome humain n’était à l’époque pas décrypté. Pour les maladies rares, c’est important car elles sont essentiellement d’origine génétique. Généthon a contribué au développement de la génétique dans les années 1990, à travers l’établissement des premières cartes à haute résolution du génome humain. L’établissement de ces cartes a permis d’accélérer de manière significative l’identification de gènes responsables de maladies rares. Le décryptage du génome humain est venu plus tard, au début des années 2000. En 1997, nous nous sommes réorientés vers la thérapie génique, qui consiste à utiliser les informations obtenues par la génétique pour concevoir des médicaments. Nous avons été l’une des premières organisations à nous engager dans le domaine de la thérapie génique, avec la volonté d’aller vers le développement clinique pour l’utiliser chez les patients. À partir de 1997, nous avons engagé une série d’efforts pour développer des programmes autour d’un certain nombre d’indications. À l’époque, cela n’intéressait pas grand monde. La thérapie génique est une approche thérapeutique à très forte composante technologique. Le principe consiste à apporter un gène-médicament au sein de cellules, via un vecteur. Au fur et à mesure, nous avons ainsi développé des briques technologiques chez Généthon, qui composent aujourd’hui notre savoir-faire.

La thérapie génique a connu une accélération depuis quelques années…

Nous sommes en effet dans une phase d’accélération. Les choses vont très vite. Près d’une trentaine de thérapies géniques sont disponibles sur le marché. Il existe aujourd’hui des thérapies géniques pour les maladies rares et les cancers, avec les approches CAR-T notamment, pour stimuler les réponses immunitaires. Il y a quelques semaines, le premier produit à thérapie génique autour de l’édition du génome utilisant la technologie Crispr-Cas9 contre la drépanocytose a été autorisé dans plusieurs pays, alors même que cette technologie est plutôt récente.

Quel est, selon vous, le potentiel de la technologie Crispr ? À quel horizon va-t-on voir émerger massivement cette technologie ?

Généthon compte avancer là-dessus. Certains de nos projets utilisent déjà la technologie Crispr. Je pense que de plus en plus de traitements vont s’appuyer à l’avenir sur cette technologie, après les premiers résultats obtenus du produit contre la drépanocytose. L’enjeu avec Crispr est bien un enjeu de spécificité : il faut s’assurer que les ciseaux moléculaires coupent bien au bon endroit. La technologie de Crispr, telle qu’elle existe à présent, ne permet pas de tout faire, mais certaines technologies en cours de développement (comme le “prime editing” ou le “base editing”) vont permettre de corriger les mutations base par base. In fine, je pense que nous allons voir l’accélération de la recherche dans les années qui viennent.

Comment le fort esprit d’innovation de Généthon se reflète-t-il dans son organisation ?

Nous disposons d’un groupe de recherche en amont qui conçoit des approches thérapeutiques. Un autre groupe, composé d’une quarantaine de personnes, conçoit quant à lui les méthodes de production pour chacun des produits et invente de nouvelles méthodes de production. La plupart des produits que nous fabriquons actuellement ne pouvaient pas être produits il y a dix ans. Il y a donc une activité en matière de recherche et d’innovation extrêmement importante sur ces questions de bioproduction. Enfin, un groupe s’occupe des aspects de développement clinique et réglementaire adossés, pilotant ainsi les essais cliniques.

Et au travers des partenariats ?

Nous avons des équipes en interne dédiées aux maladies du muscle et du foie, ainsi qu’aux maladies métaboliques. Nous disposions aussi jusqu’à récemment d’une équipe dédiée sur les maladies du système immunitaire et du sang. Pour certaines indications thérapeutiques, nous collaborons avec des groupes qui ont la connaissance de la pathologie et qui peuvent avoir des idées pour les approches de thérapies géniques, mais pour lesquelles nous faisons aussi valoir notre savoir-faire en termes de développement de thérapies géniques. Par exemple, il y a un traitement pour la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), une maladie rare du nerf optique, dont l’idée est issue des travaux du Dr Marisol Corral-Debrinski et du Pr José-Alain Sahel de l’Institut de la Vision. Les travaux, financés par l’AFM, ont été menés jusqu’au stade préclinique dans le cadre d’une collaboration avec notre laboratoire. Quand le projet est devenu mûr, les équipes se sont tournées vers nous pour les aider à concevoir un plan de développement. Nous avons ainsi mené l’ensemble des opérations nécessaires pour réaliser une preuve de concept selon les règles pharmaceutiques, mener les études de toxicologie, mettre au point les méthodes de production et élaborer le produit pour les essais cliniques. Autour de cet ensemble s’est créée la société Gensight, qui en assure le développement clinique.

Puisque nous ne sommes pas en mesure de mener la totalité de nos produits en essai clinique nous-même, nous travaillons pour certains projets avec des biotech et des pharma. Nous avons, par exemple, noué un partenariat avec la société Roche concernant un produit contre la maladie de Pompe et un autre avec la société japonaise Astellas, pour la Myopathie Myotubulaire. De manière générale, nous avons développé un réseau de collaborations très dense avec des laboratoires et des hôpitaux à travers l’Europe et les États-Unis (une quarantaine d’institutions au total).

Treize produits issus de notre recherche sont en essai clinique pour différentes indications, comme des maladies du sang, du système immunitaire, des maladies du nerf optique ou encore du foie et du muscle.

Frédéric Revah

Quels sont les produits sur lesquels vous travaillez au sein de Généthon ?

Aujourd’hui, 13 produits issus de notre recherche sont en essai clinique pour différentes indications, comme des maladies du sang, du système immunitaire, des maladies du nerf optique ou encore du foie et du muscle. Un produit issu de nos recherches entre 2007 et 2010 est sur le marché : le Zolgensma. Enfin, cinq produits supplémentaires pourraient entrer en essai clinique dans les trois prochaines années, en fonction des financements dont ils disposeront. On pourrait assister à des mises sur le marché d’ici deux à cinq ans.

Quelle est votre feuille de route pour 2024 ?

En 2024, nous allons continuer nos essais cliniques. Nous attendons des avancées notamment sur notre projet pour la myopathie de Duchenne. Nous avançons sur les myopathies des ceintures, un projet pour lequel nous devrions avoir de nouveaux résultats intéressants. Nous avançons également sur notre projet sur la maladie du foie (la maladie de Crigler-Najjar), qui est en phase pivot. Surtout, j’espère que nous allons entrer en clinique avec une approche extrêmement innovante pour traiter des patients qui présentent des anticorps contre les vecteurs AAV utilisés dans nos thérapies. Ces patients, dans la mesure où ils disposent d’une immunité préexistante contre les vecteurs, ne peuvent pas être traités par thérapie génique. Nous avons donc conçu une approche innovante qui devrait permettre de réduire le taux d’anticorps circulant chez ces patients et de les traiter par thérapie génique. C’est une approche dont nous avions montré l’efficacité dans des modèles de laboratoire depuis quelques années.

Quelle analyse faites-vous de la question du financement des maladies rares aujourd’hui ?

La question qui prédomine est de savoir comment financer la recherche pour des maladies qui n’ont parfois pas de modèle économique. En tant qu’acteur innovant, cet enjeu du financement de la recherche et des essais cliniques nous intéresse. Nous savons que pour ces maladies, les acteurs financiers ne se mobilisent pas. Sur ce sujet, il ne faut pas voir la révision de la réglementation sur les médicaments orphelins comme une solution pérenne, puisqu’elle couvre seulement les produits qui ont a minima une rentabilité économique. Or, en réalité, pour la thérapie génique et pour un très grand nombre de maladies rares, la rentabilité économique n’existe pas. Pourtant, ces maladies pourraient bénéficier de la thérapie génique.

Outre-Atlantique, une expérimentation pilote est née, sur le principe de mise en commun des ressources. Le consortium Bespoke Gene Therapy, mis en place par la NIH avec la FDA, rassemble des industriels, des biotech, des pharma ainsi que des associations à but non lucratif. Généthon est le seul acteur européen à en faire partie. Au sein de ce consortium, chaque partenaire contribue au développement de quatre produits. Il faudrait, en France et en Europe, parvenir à trouver nos propres solutions de financement.

Pour la thérapie génique et pour un très grand nombre de maladies rares, la rentabilité économique n’existe pas.

Frédéric Revah

Comment exploitez-vous le potentiel de l’intelligence artificielle chez Généthon ?

Nous utilisons l’IA à la fois sur les aspects de conception de nouveaux vecteurs, mais aussi sur les aspects de bioproduction. Généthon a noué une collaboration avec Thales sur l’utilisation de leurs outils d’IA pour améliorer nos approches de bioproduction. Généthon est par ailleurs partenaire de la start-up WhiteLab Genomics depuis quelques années, qui fait également partie du biocluster Genother.

Quid du biocluster Genother ? Où en êtes-vous de sa mise en route ?

Le projet de ce biocluster nous a semblé naturel au vu des forts enjeux d’indépendance nationale, si on considère que près de 20% des nouveaux produits à partir de 2025 seront basés sur la thérapie génique. Généthon est à l’initiative du projet avec six autres partenaires fondateurs (L’Inserm, l’AP-HP, le Genopole, l’université Évry Paris-Saclay, la société Spark Therapeutics – qui est la branche de thérapie génique du groupe Roche) et une quarantaine de parties prenantes (des biotech, des industriels comme Thalès, des instituts de recherche comme Imagine, des écoles d’ingénieurs, des association de patients, des investisseurs, etc). L’objectif est de cristalliser cet écosystème d’excellence française dans le domaine de la thérapie génique. Les choses sont en route. J’espère que nous aboutirons à une contractualisation d’ici la fin du premier trimestre.

Quelles seront ses principales missions ?

D’une part, Genother va proposer des plateformes technologiques de pointe, pour permettre à tous les porteurs de projets d’accélérer le développement de leur projet. Ils auront à leur disposition des plateformes pour mener un certain nombre de tâches : par exemple, s’ils font de l’édition du génome, Genother leur permettra de bien choisir leur modalité d’édition du génome, s’ils font de la thérapie génique non virale, la plateforme leur permettra de bien choisir le vecteur non viral qu’ils veulent utiliser, ou bien encore s’ils veulent faire de l’ARN messager, de bien concevoir le produit, etc. Le biocluster sera aussi un écosystème d’investisseurs prêts à investir dans les projets les plus prometteurs.

D’autre part, Genother va mener un certain nombre de projets d’innovation, qui sont centrés autour des enjeux majeurs de la thérapie génique. Parmi les grandes problématiques posées : la question des coûts de production des produits, qui sont extrêmement compliqués et chers à produire, celle aussi de l’édition du génome, pour aller vers de l’édition in vivo en lieu et place de l’édition ex vivo qui se pratique actuellement, mais aussi des prochaines générations de vecteurs plus ciblés.

Ce qui intéresse aussi les participants du biocluster sera l’accès à des bases de données patients extrêmement importantes, comme celle de l’AP-HP ou de l’Institut de Myologie. Nous allons structurer ces bases de données pour pouvoir mieux concevoir et mieux suivre des essais cliniques avec des outils d’intelligence artificielle.

Quelle place occupe la France dans les thérapies géniques aujourd’hui ?

La France a été l’un des berceaux de la thérapie génique. Le premier essai de thérapie génique réussi a été réalisé en France à la fin des années 1990, financé par l’AFM-Téléthon à l’hôpital Necker sur les bébés-bulle. L’AFM a injecté plus de 800 millions d’euros dans le domaine de la thérapie génique en France. Nous avons un savoir-faire qui ne se traduit malheureusement pas assez souvent en termes de produits développés en France. Un grand nombre de produits qui ont été conçus en France sont aujourd’hui développés par des structures essentiellement nord-américaines, comme le Zolgensma (le traitement vendu par le laboratoire Novartis, utilisé pour traiter l’amyotrophie spinale, ndlr). Cela représente un enjeu d’indépendance sanitaire. Si on ne développe pas, on n’a pas la maîtrise de l’avenir des produits. C’est pour répondre à cet enjeu que nous avons déposé le projet Genother.