Le plan France médecine génomique 2025 passe à l’échelle industrielle

Le plan France médecine génomique 2025, doté en juillet 2017 d’une enveloppe de 400 M€ par le gouvernement de l’époque, a pour objectif, à terme, de séquencer annuellement le génome de 20 000 patients atteints de cancer ou de maladies rares. Coordonné par Aviesan, il est porté par de multiples acteurs qui, à presque mi-parcours, peuvent se targuer d’avoir résisté au changement de gouvernement et à la crise sanitaire. Tous s’accordent à dire qu’en un an des avancées encourageantes ont eu lieu, malgré la complexité de la construction et de la mise en œuvre opérationnelle des circuits du parcours de soin génomique, et reconnaissent ne pas manquer de financement. Deux des 12 plateformes de séquençage à haut débit annoncées au départ, SeqOIA etAuragen, sont désormais opérationnelles et tendent vers une activité de cadence industrielle.

Un plan complexe dans un contexte particulier

Vu de l’extérieur, difficile d’imaginer la complexité d’un tel plan ou la concurrence régnant dans le monde académique et hospitalier. Sur le terrain, les Instituts Curie, Gustave Roussy et l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) se mobilisent collectivement au sein du groupement de coopération sanitaire (GCS) SeqOIA. “Tout a été créé de novo”, se félicite Michel Vidaud, directeur médical de la plateforme de séquençage francilienne.

“Le tour de force a été de mettre en place la technologie de séquençage haut débit de génome complet dans le cadre d’un laboratoire de biologie médicale répondant à toutes les exigences du Comité français d’accréditation (COFRAC), en partant de zéro”, abonde Franck Lethimonnier, pilote du plan. Avant d’ajouter : “le recours à l’examen du génome complet doit être pleinement justifié. Médicalement, c’est assez nouveau pour les professionnels de santé ; il a fallu organiser les circuits et les réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP). Nous y sommes parvenus en trois ans. À l’avenir, monter de nouvelles plateformes prendrait deux ans”. En évoquant un futur maillage régional, Michel Vidaud prévient qu’ “il ne faudrait pas en sous-estimer le labeur”. Frédérique Nowak, responsable adjointe de la coordination du plan, embauchée en renfort en 2019, concède qu’il s’agit d’“insérer une considérable machinerie dans les domaines du soin et de la recherche” et reconnaît que “l’ampleur de la tâche n’avait pas été anticipée. Il a été compliqué de tout mener de front, mais aujourd’hui les plateformes [Auragen pour le territoire Sud et Est, SeqOIA pour le Nord et l’Ouest, ndlr] sont opérationnelles et les circuits structurés”.  

Le confinement n’a entraîné qu’un léger retard à la fin de cette phase d’apprentissage. De même que la logique conceptuelle du plan. “On nous demande d’être dans une optique de soins plutôt que de recherche à défaut de disposer d’assez de données. C’est paradoxal : généralement on débute par de la recherche, sur une hypothèse, qui, lorsqu’elle démontre un intérêt, est implémentée dans le soin. C’est très innovant et inhabituel d’appliquer des démarches sans qu’elles aient été évaluées”, remarque Pierre Saintigny, co-responsable pour la partie cancer de la plateforme Auragen.
  

Ouverture massive des pré-indications

L’effort d’organisation a permis début 2020 à la Haute Autorité de santé (HAS) d’ouvrir massivement de nouvelles pré-indications, désormais au nombre de 61, contre 14 en 2019. Cet élargissement, notamment à des cancers non héréditaires, induit un volume de patients beaucoup plus conséquent. On dénombre 51 pré-indications pour les maladies rares, 8 pour le cancer et 2 pour l’oncogénétique. “L’objectif cible fixé pour 2020 [une quinzaine supplémentaire] est largement dépassé”, note Frédérique Nowak. Selon Franck Lethimonnier, l’ensemble de la communauté s’accorde sur la nécessité de parvenir à un niveau de stabilisation et de routine sur 61 pré-indications avant tout autre accroissement. L’ensemble du travail d’articulation permet une montée en charge aboutissant à des résultats plus qu’encourageants (cf tableau ci-contre) ouvrant la voie à l’industrialisation de l’activité des plateformes.

Le projet Seqogen

Un volume conséquent de résultats permet l’étude médico-économique par la HAS des pré-indications en vue d’une inscription à la nomenclature. Baptisée Seqogen, son échéance est prévue pour 2025. “Actuellement, les plateformes prenant en charge des patients dans le cadre du soin sont financées par la direction générale de l’offre de soins (DGOS)”, explique Frédérique Nowak. L’objectif général du plan vise à basculer, à terme et de manière pérenne, vers un remboursement sur la base d’une tarification à l’activité. L’idée est aussi d’établir des recommandations pour les autres futures plateformes. À dessein, la DGOS finance parallèlement, via Seqogen, l’analyse de l’efficience des plateformes, du plan et de la médecine génomique. La valeur ajoutée du séquençage à très haut débit du génome complet par rapport à la prise en charge de référence (recherche génétique ciblée) y est analysée. L’objectif est “d’obtenir de premiers résultats à horizon de 2-3 ans, sur quelques pré-indications ‘modèles’ dont les conclusions seront transposables à d’autres”, souligne Franck Lethimonnier.

Optimiser les circuits en amont et en aval du séquençage

La puissance des plateformes amorcée et démontrée, “il existe un vrai défi de montée en charge pour réellement parvenir à du très haut débit, l’objectif étant de passer à 18 000 équivalents génomes par an, le scale-up est considérable”, rappelle Amaury Martin. Il s’agit désormais d’optimiser les circuits en amont et en aval du séquençage. Se posent de nouveaux challenges à relever, résultant majoritairement de ces nouvelles données de génomique. Leurs problématiques d’accès, de volume, stockage, sécurité, traitement, et surtout d’interprétation et d’utilisation façonnent l’évolution des enjeux du plan, face à laquelle les principaux acteurs développent de nouveaux outils.

Des logiciels de e-prescription : SPICE et HYGEN

“L’objectif de délai de rendu des résultats de séquençage est de 15 jours”, révèle Florence Baguet, directrice opérationnelle de SeqOIA. Pour répondre à cet enjeu un procédé d’e-prescription est déployé à travers des outils informatiques. “Cela permet de suivre le cheminement du parcours patient. Depuis son identification, en passant par les étapes de prescription, signature du consentement, transmission des éléments à la RCP d’aval qui statue sur le recours à un examen du génome complet. S’ensuit le transfert des données vers les plateformes, l’établissement du compte-rendu par un biologiste habilité, l’envoi à la RCP d’amont qui discute de la prise en charge”, détaille Franck Le Thimonnier. Chez SeqoIA l’outil de prescription connecté suivant ce circuit opérationnel s’intitule SPICE : il pilote l’ensemble du laboratoire et des interfaces bio-informatiques. “La prescription électronique modifie les habitudes et engendre actuellement de nombreux blocages”, selon Damien Sanlaville, responsable médical d’Auragen. Chez Auragen, “pour l’instant le logiciel HYGEN permet de recueillir des informations très textuelles et non structurées. Les médecins n’ont pas le temps de renseigner des données structurées. Si on leur demandait de le faire, ils ne prescriraient jamais le test !, explique Pierre Saintigny. Cet aspect dépasse largement ce qui devrait être fait par des académiques. Il est regrettable que des partenaires privés ne puissent pas être plus impliqués dans ce type de développement”. 

Gleaves, outil d’interprétation des données

En aval du séquençage, “le challenge réside dans les difficultés d’interprétation du rapport bio-informatique, comme un grand nombre de variants de signification inconnue”, poursuit-il. “Les analyses sont extraordinairement plus complexes lorsque l’on séquence entièrement le génome. Imaginez que, pour chaque patient, vous deviez lire un ouvrage de plusieurs centaines de milliers de pages”, illustre Amaury Martin. L’équipe de bio-informaticiens de SeqoIA a développé à cet égard le logiciel Gleaves. “Un nouvel outil très performant interprétant les variants. Il existe 15 000 descriptions ontogéniques qui nous permettent sur le plan informatique avec des codes HPO [Human Phenotype Ontology] de stratifier la description clinique du patient. Gleaves permet de mettre en relation cette description clinique avec les 4 millions de variants identifiés au sein de gènes connus. Cela s’applique aussi bien aux maladies rares, cancers, gènes de fusion… Le principe consiste à prioriser les gènes qui pourraient être impliqués dans la pathologie, identifier de nouvelles mutations et déterminer si certaines variations seraient utiles à une prise en charge thérapeutique par conséquent plus ciblée. Cela n’avait jamais été réalisé en France”, s’enthousiasme Michel Vidaud. Florence Baguet précise que c’est un logiciel “participatif”, doté d’un chat qui permet à chaque biologiste habilité [130 formés depuis le début du projet] sur une pré-indication de participer et aider à l’interprétation des dossiers. “C’est un outil propriétaire. Plus on est nombreux à l’utiliser, plus le nombre de génomes séquencés et l’expertise accumulée seront intéressants. Tout est accessible en open source”, renchérit Michel Vidaud. “Aujourd’hui chaque plateforme possède son propre logiciel. Disposer d’un outil commun au niveau national est une perspective qui permettra de s’atteler à la problématique d’interopérabilité”, projette Franck LeThimonnier.

Accès aux données : les caractéristiques spécifiques en génomique

“La technologie de séquençage est une commodité, les plateformes remplissent leur vocation d’être des usines de production”, souligne Jean-François Deleuze, directeur du Centre de référence, d’innovation, d’expertise et de transfert (CRefIX). Mais les données génomiques en elles-mêmes constituent un sujet complexe : elles sont particulièrement lourdes, et peuvent s’avérer identifiantes, on parle de “signature génétique”. Générées en premier lieu dans un objectif de soin, elles sont nominatives et bénéficient à ce titre de la protection réglementaire des données personnelles exigée par la Commission nationale de l’informatique et des libertés (Cnil) et le Règlement général sur la protection des données (RGPD) qui s’appliquent aux laboratoires de biologie médicale. D’un point de vue éthique se pose la problématique des données dites incidentes. “Lorsque vous séquencez quelqu’un, vous informez tout de même 50 % de ses premiers relatifs”, explique Jean-François Deleuze. Quant à leurs conditions d’accès, elles sont actuellement discutées au sein d’un groupe de travail, aussi bien sur des considérations éthiques et réglementaires que scientifiques.

Stockage et sécurité

“Générées et collectées en nombre, séquencées de manière très calibrée et bien suivie, ces données sont précieuses. Il était prévu qu’elles soient stockées sur des serveurs dédiés. Elles sont temporairement hébergées localement au sein de l’entrepôt des données de santé de l’AP-HP (certifié hébergeur de données de santé – HDS, ndlr), tout comme la base nationale maladies rares”, indique Amaury Martin. Il en est de même chez Auragen où les données sont sauvegardées de façon très sécurisée au sein de serveurs certifiés HDS. “En France, on s’oriente plutôt vers des datacenters et HPC [calculateur haute performance] sur site, que l’on contrôle, plutôt que vers un cloud. Du moins tant qu’il n’y aura pas de cloud souverain”, complète Jean-François Deleuze. 

Vers une réutilisation des données en recherche

Dans un second lieu, les séquences génomiques produites sont prédestinées à être réutilisées pour mener des projets de recherche et seront alors anonymisées à cette fin. “C’est la première fois que l’on crée autant de données massives dans un contexte de soin, séquencer un génome complet fournit une capacité de recherche très importante, c’est un projet monumental, se réjouit Michel Vidaud. Mais il est parfois plus facile en France de déployer du soin que de la recherche, selon le régime d’autorisation”. “Chacun sa voie réglementaire”, abonde Florence Baguet. “Pour la recherche les dossiers sont soumis à un comité de protection des personnes, et les interactions avec les instances réglementaires sont plus longues et laborieuses. Mais c’est un enjeu majeur pour améliorer la prise en charge des maladies rares ou des cancers pédiatriques, il faut que l’on parvienne à créer des cohortes avec d’autres pays européens. L’enjeu de l’accès aux données est un point extrêmement sensible”, détaille-t-elle. En effet l’accumulation de données, leur croisement, appariement, agrégation et structuration permettrait de passer de l’échelle d’un patient, à celui d’une pathologie. Machine et deep learning rendraient clustering et aide à la décision possibles.

“À un niveau international, en termes de puissance statistique, ce sont des données qui vont mutuellement s’enrichir. La puissance de comparaison de milliers d’échantillons, de métadonnées aboutit à la création de groupes de taille statistiquement significative révélant chez des patients une anomalie génétique commune. Cause ou conséquence de leur pathologie, c’est un biomarqueur associé identifié. Cela permet d’identifier de nouveaux variants en lien avec de nouvelles pathologies et de nouvelles thérapeutiques ciblées en fonction de l’origine de la pathologie. On pourrait même rechercher notre jumeau numérique. Trouver la personne qui nous ressemble d’un point de vue génomique, ayant peut-être déjà répondu à un traitement. Nous avons donc absolument besoin d’avoir accès aux données d’autres pays. Il est fondamental d’en favoriser l’accès, sans que les données bougent de là où elles sont stockées et protégées. Ce sont les accès qui sont sécurisés”, rassure Jean-François Deleuze selon qui “ce plan n’a de succès possible que si les données sont centralisées”. “Actuellement, on ne prévoit pas d’échange de données, il n’existe pas de loi de bioéthique européenne et encore moins une loi de bioéthique internationale”, insiste Franck Le Thimonnier. D’autant que cette activité nécessite une infrastructure de traitement, une puissance de calcul importante permettant d’appliquer des algorithmes de machine et deep learning. Il n’y a plus qu’à espérer un Collecteur analyseur de données (CAD) pour Noël 2021.  

Indispensable CAD

Le dossier du CAD a été déposé au Secrétariat général pour l’investissement il y a plus de huit mois. Suspendu depuis à un arbitrage du Premier ministre, il cristallise toutes les frustrations. Le second volet du PFMG étant indissociable de la recherche. D’autant que, d’après Franck Le Thimonnier, il faut prévoir deux ans pour que l’infrastructure soit mise en place et opérationnelle. La vocation nationale du CAD est “d’une part d’héberger les données de séquençage, les données cliniques des patients, celles de la littérature, toutes les bases de données publiques des gènes régulièrement étudiés, définit Jean-François Deleuze. Et d’autre part d’héberger un espace [une ‘bulle’] pour permettre des calculs à haut débit à l’aide d’outils sous forme de pipelines bio-informatiques ou statistiques pour faire de l’analyse de données”. Le CAD deviendrait ainsi une gigantesque base de connaissances cliniques de toutes les données, de soin dans un premier temps. Le modèle économique du CAD, tel qu’il était prévu et initialement suggéré lors du premier dépôt de dossier au SGPI, proposait de se rémunérer sur l’exploitation des données, sur un service rendu au patient.

Selon Frédérique Nowak, Health data hub (HDH) et CAD sont deux infrastructures trop différentes pour être mutualisées. “Elles doivent s’articuler. Les données génomiques sont plus lourdes que celles qui sont cliniques et médico-économiques. Mais on imagine qu’une fois agrégées et n’étant plus sensibles, elles pourront être disponibles pour le HDH. Il y aura forcément un intérêt à les coupler à celles du SNDS [Système national des données de santé] pour suivre la trajectoire des patients.” 

L’appui du CRefiX

Dernier né après l’obtention d’un financement de 10 millions d’euros accordés pour cinq ans – en attente depuis 2019 -, le CRefIX constitue une des infrastructures du plan. Unité mixte de service entre le CEA (Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives), l’Inria (Institut national de recherche en informatique et en automatique) et l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale), il est piloté par Jean-François Deleuze. Ses activités sont essentiellement localisées à Evry au sein des locaux du Centre national de recherche sur le génome humain (CNRGH) et du Genopole. Il remplit deux missions majeures : le développement et l’harmonisation de référentiels des meilleures pratiques, pour les déployer sur les deux plateformes et le CAD ; être une référence en termes de veille technologique quant aux innovations futures, à travers des collaborations académiques, industrielles, internationales pour assurer leur diffusion en pratique. Il contribue ainsi à l’émergence de nouvelles technologies et la maturation de la filière industrielle française. À ce jour plus d’une centaine d’industriels ont été auditionnés par le CRefIX dans l’objectif de monter des projets communs et de les positionner solidement et stratégiquement dans la chaîne de la médecine génomique.

Par ailleurs, le CRefIX a émis des recommandations après discussion avec le LNE (Laboratoire national de métrologie et d’essais) et son équivalent anglais, le NIBSC (National institute for biological standards and control), “pour travailler à l’échelle plutôt européenne. Avec le plan Genomics England nous travaillons sur des étalons biologiques qui pourraient servir d’étalons-types, nous collaborons également sur de potentiels formats de fichiers informatiques pour la gestion de données. Dans une optique d’interopérabilité, afin d’établir des standards que d’autres pourraient suivre et non l’inverse”, souligne Jean-François Deleuze.

Perspectives

Parvenir à une activité de séquençage en routine permettrait en effet à un grand nombre de patients de bénéficier de diagnostics et de traitements plus personnalisés, aussi bien dans le cancer que les maladies rares, voire à terme pour des maladies plus communes (métaboliques, cardiovasculaires, neurologiques). “Le plan vise aussi à dynamiser, produire un effet d’entraînement sur une activité également quotidienne. Les guidelines que nous publions ont vocation à créer une émulation sur le territoire d’une pratique qui pourrait devenir de proximité”, espère Michel Vidaud.