CellAction : à la découverte du futur des thérapies cellulaires et géniques

Lancée en avril dernier, CellAction (Cell therapy Acceleration and Innovation) est un laboratoire de thérapies cellulaires et géniques porté par l’Institut Curie, une “plateforme” au sens du Paris-Saclay Cancer Cluster (PSCC) qui a financé cette structure à hauteur de 11, 7 M€ (2 M€ ont également été apportés par l’Institut Curie, grâce à la générosité du public). “Ce très gros financement de départ nous a permis d’avoir un investissement en équipements aux alentours de 4, 5 M€ et de bénéficier de technologies de pointe”, reconnaît le Dr Marion Alcantara, directrice médicale de CellAction. Vingt personnes travaillent aujourd’hui dans ce laboratoire. Il est prévu que cet effectif monte à 38 d’ici 2030. 

Présentée par l’Institut Curie comme une structure inédite, CellAction a l’originalité d’avoir, dès sa création, mis autour d’une table commune des scientifiques, des médecins et des spécialistes du process development. “Intégrer le développement de processus dès le début de la recherche fondamentale, en connexion avec la clinique, n’avait jamais été fait en France”, confirme le Dr Alcantara, qui y voit une méthodologie “cruciale pour accélérer l’accès des patients à nos médicaments”.

Trois formes de thérapies cellulaires et géniques à l’étude

Les thérapies CAR-T (chimeric antigen receptor) constituent une nouvelle forme d’immunothérapie qui a pris son essor il y a une dizaine d’années. Elles représentent aujourd’hui une des pistes les plus prometteuses de traitement des cancers. Ces thérapies peuvent être de trois types : 

• autologues : elles consistent à prélever certaines cellules du système immunitaire – les lymphocytes T- à les modifier pour qu’elles soient capables de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses et à les réinjecter au patient ;
• allogéniques : les cellules CAR-T ne sont plus dans ce cas issues des patients eux-mêmes, mais de donneurs sains. Cette piste thérapeutique doit rendre l’accès à ces thérapies plus facile et plus rapide ;
• le “in vivo delivery” est une approche totalement novatrice qui vise à modifier génétiquement les lymphocytes T du patient directement in vivo. 

“Nous nous intéressons à toutes les thérapies cellulaires et géniques. La plupart de nos projets concernent les CAR-T cells autologues parce que ce sont les thérapies qui ont apporté le plus de preuve de leur efficacité et qui sont le plus présentes sur le marché”, explique Marion Alcantara. Et d’ajouter : “Nous travaillons aussi sur des projets de thérapie cellulaire allogénique et nous débutons des projets d’in vivo delivery. C’est ce qui agite en ce moment tout le domaine des thérapies cellulaires et géniques en immuno-oncologie”. 

Des collaborations public/privé 

L’un des objectifs de départ de CellAction est de co-construire des programmes de recherche ambitieux avec des acteurs privés. À date, deux collaborations ont d’ores et déjà débuté. Dans le cadre du projet de Recherche Hospitalo-Universitaire (RHU) EpCART, CellAction est partenaire de Mnemo Therapeutics, une biotech cofondée par l’Institut Curie et le Memorial Sloan Kettering Center, qui développe des thérapies cellulaires CAR-T. “Un contrat a également été signé en septembre dernier avec Asfalia Biologics, pour étudier un gêne suicide, et nous avons une discussion très avancée avec Inizio Uno qui est une biotech issue du fonds d’investissement Sofinnova Parters”, confie à mind Health la directrice médicale de CellAction.

Les prochains défis à relever

Un champ d’application restreint

Si les CAR-T cells ont apporté la preuve de leur efficacité pour les cancers hématologiques, il reste encore à étendre leur champ d’application. Ces CAR-T cells aujourd’hui commercialisés sont dits anti-CD 19. “Dans les lymphomes et leucémies aiguës, nous avons une expression de CD19 (une protéine qui est un antigène leucocytaire retrouvé à la surface des lymphocytes B, ndlr) qui est forte, robuste et homogène, présente à la rechute, et qui par ailleurs n’est exprimée que sur les lymphocytes B normaux. Or, on peut vivre sans lymphocyte B normal, donc il est possible de détruire tous les lymphocytes B, sans gravité. En revanche, pour les tumeurs solides, il nous reste à trouver une cible parfaitement homogène; avec une expression élevée, au sein de la tumeur et des éventuelles métastases, facilement accessible et qui ne soit pas exprimée par les tissus sains. La cible thérapeutique idéale n’est donc pas encore déterminée”, explique le Dr Alcantara.

Une fabrication complexe

Autre frein à la généralisation des CAR-T cells : leur fabrication complexe. “Nous sommes ici sur des stratégies autologues, ce qui signifie que le patient qui a un lymphome ou une leucémie doit, dans son parcours, avoir d’abord une leucaphérèse (technique qui consiste à prélever les leucocytes – globules blancs – dans le sang d’une personne, ndlr). Les globules blancs doivent ensuite être envoyés à l’industriel qui va fabriquer les CAR-T cells. C’est ce que l’on appelle du manufacturing ex vivo. Ce délai dédié à la fabrication du médicament est un temps pendant lequel la maladie progresse. Le produit de thérapie cellulaire est ensuite réinjecté au patient, qui doit avoir reçu une chimiothérapie de lymphodéplétion. In fine, lorsque, en tant qu’hématologue, je prescris des CAR-T cells, il va s’écouler environ 30 jours avant que le traitement soit administré au patient. Aussi, ce sont des thérapies coûteuses, car elles font intervenir du personnel extrêmement qualifié et des produits très chers. Il y a beaucoup de marge de progrès sur la réduction de cette complexité. Si demain tous les cancers du sein au monde devaient être traités par CAR-T cells, il y aurait un énorme challenge de manufacturing.”

Des perspectives encourageantes

Pour les cancers solides, qui représentent environ 90 % des cancers chez l’adulte,. les limites concernent aujourd’hui plus l’efficacité des thérapies cellulaires.  Marion Alcantara reste néanmoins optimiste : “les choses bougent depuis 2023, avec les CAR-T cells anti GD2 dans le neuroblastome, qui est un cancer qui touche les enfants. Ce traitement n’est pas encore commercialisé, mais les essais cliniques sont très concluants. Sur une autre indication de niche,  le sarcome synovial métastatique, la biotech Adaptimmune, qui fait des TCR-T cells, un équivalent des CAR-T cells, a reçu en août dernier l’approbation de la FDA. La recherche avance donc, moins vite qu’en hématologie, mais nous travaillons sur l’extension des indications des CAR-T cells et notamment sur un essai clinique de phase précoce dans certains cancers solides de mauvais pronostic, qui devrait démarrer en 2026”.