Essais cliniques : quelles opportunités ouvrent les jumeaux numériques ? 

Le 6 janvier 2025, la Food and Drug Administration (FDA) a ouvert une consultation publique sur son projet de lignes directrices portant sur l’utilisation de l’intelligence artificielle (IA) pour appuyer la prise de décision réglementaire concernant les médicaments et produits biologiques. Elle prendra fin le 7 avril. Une preuve supplémentaire que les régulateurs explorent le potentiel de l’IA, notamment, pour mettre en place de nouvelles méthodologies de recherche clinique. En juin 2024, lors du colloque “Next generation of clinical research” organisé par l’Agence de l’innovation en santé, l’infrastructure de recherche clinique F-CRIN et l’Alliance pour la Recherche et l’Innovation des Industries de Santé, Alexandre de La Volpilière, alors directeur général par intérim de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), considérait que la personnalisation de la médecine et la classification de certains cancers en maladies rares va complexifier la mise en place du gold standard des essais randomisés en double aveugle. Il estimait alors que “les jumeaux numériques et les bras externes intégrant des données en vie réelle seront probablement plus largement utilisés.”

Les jumeaux numériques sont des modèles mathématiques permettant de constituer une population virtuelle de patients reproduisant la population réelle présente dans le bras expérimental. Ces modèles peuvent reposer sur une approche d’intelligence artificielle (pattern matching) ou une approche mécanistique. Leur utilisation pour constituer des bras de contrôles permet, notamment, de réduire le nombre de patients recrutés et de répondre aux préoccupations éthiques pour des essais cliniques portant sur des maladies rares ou pédiatriques. Ces pathologies étant encore plus concernées par le défi du recrutement des patients. En avril 2024, le Livre blanc sur les données de santé artificielles, coordonné par la professeure Stéphanie Allassonnière et le Dr Jean-Louis Fraysse, rappelait que 80% des essais cliniques ne parviendraient pas à recruter le nombre de patients nécessaires dans les délais attendus et 55% seraient arrêtés prématurément faute de recrutement patients.

Pallier les limites des essais conventionnels

Pour Alexandre Templier, président de Quinten Health, société spécialisée dans l’intelligence artificielle en santé, les jumeaux numériques créent un changement de paradigme. “Depuis longtemps, les laboratoires pharmaceutiques ont recours à des modèles mécanistiques de maladie et de réponse aux traitements pour optimiser leurs décisions en interne. Ces modèles, qui appréhendent la maladie et l’effet du traitement d’un point de vue biologique et biochimique, ne s’appuient encore que très rarement sur les données de vie réelle,  indique-t-il. Ces données sont pourtant nécessaires à la compréhension de la maladie au niveau individuel, populationnel et dans un contexte de soins. Elles offrent la possibilité d’appréhender la diversité et l’évolution dans le temps de la pathologie ainsi que sa prise en charge en vie réelle et les résultats cliniques obtenus, les séquences de traitement qui donnent de bons ou de mauvais résultats en fonction des caractéristiques des patients, etc.” Selon lui, “les jumeaux numériques, développés à partir des données de vie réelle, permettent, à partir de résultats d’essais cliniques, d’anticiper les effets du traitement sur une population plus large, sur un temps plus long et par rapport à un standard de prise en charge qui évolue dans le temps. “ Ces trois éléments constituent aujourd’hui les limites des études cliniques traditionnelles. “Les essais cliniques incluent très peu de patients par rapport à l’ensemble des patients ciblés par le traitement, cela concerne toutes les pathologies, même si cela est accentué dans les maladies rares. Les essais cliniques ne couvrent que 10 à 20 % de la diversité de la population cible, cela a été démontré dans plusieurs publications scientifiques ces quinze dernières années”, souligne-t-il.

Une utilisation “by design”

Les jumeaux numériques pourraient également permettre de mieux comprendre la corrélation entre les critères d’efficacité à court terme d’un traitement et les bénéfices attendus à plus long terme. 

“La plupart du temps, les essais cliniques ne couvrent qu’une temporalité réduite par rapport à la temporalité de la maladie. Le critère principal est le plus souvent un critère d’efficacité et non d’effectiveness (bénéfice attendu à plus long terme, ndlr). Les facteurs de risque cardiovasculaire que sont le diabète, le cholestérol, la tension artérielle, etc. en sont une parfaite illustration, détaille Alexandre Templier. Dans les années 1950, des recherches menées à Framingham, près de Boston, ont montré que ces critères étaient corrélés aux risques d’incidents cardiovasculaires à long terme. Aujourd’hui, nous savons qu’il ne suffit pas de ramener ces facteurs de risque dans la norme pour réduire les risques d’incidents cardiovasculaires à long terme.” L’une des applications principales des jumeaux développés par Quinten Health, est ainsi “le pont entre l’efficacité documentée par un essai clinique et l’effectiveness. Cela peut concerner la baisse du risque d’incidents cardiovasculaires, ou bien pour l’asthme ou la BPCO, une réduction du risque d’hospitalisation pour exacerbation pulmonaire, ou encore le risque de perte d’autonomie pour les maladies neurodégénératives, cela dépend des pathologies”, précise Alexandre Templier.

Les jumeaux numériques n’ont cependant  pas vocation à remplacer l’étude clinique conventionnelle. “Je pense que cette erreur a été faite pendant longtemps. L’étude conventionnelle garde toute sa place, les jumeaux permettent de l’améliorer et d’en décupler les résultats”, estime Emmanuel Pham, senior vice president Science & Customer Experience Europe de Nova In Silico (anciennement Novadiscovery, ndlr), l’entreprise française qui a développé une plateforme de simulation d’essais cliniques. Autre élément d’importance, l’utilisation des jumeaux numériques doit être pensée “by design” par les laboratoires. “Cela ne doit pas être une solution pour gérer une situation d’échec en matière de recrutement de patients, mais un choix délibéré de conception”, souligne Emmanuel Pham. 

Un outil au service de la médecine de précision

La multiplication des bras de contrôle permise par les jumeaux numériques s’avère particulièrement précieuse pour certains types de traitement.

“Aujourd’hui beaucoup de traitements, par exemple anticancéreux, sont en combinaison. La compréhension des contributions et des rôles dans les combinaisons est extrêmement intéressante pour les autorités réglementaires. Ainsi, vous pouvez comparer l’état du patient traité par la combinaison ABC à son état s’il avait juste reçu le traitement A, le traitement B, le C ou le traitement AB, explique Emmanuel Pham. Il est possible d’avoir cinq ou six bras de contrôle, sans que cela n’affecte la puissance statistique. Par exemple, vous pouvez ainsi découvrir que le patient n’avait pas besoin de recevoir la combinaison ABC mais que le traitement AC était suffisant.”

Selon lui, l’intérêt des jumeaux numériques ne se limite pas aux bras de contrôle externes : “Lorsque des bras de contrôle réels existent, ils offrent une possibilité supplémentaire par rapport aux études cliniques conventionnelles : la comparaison au niveau du patient. Dans une étude conventionnelle, le patient est présent dans le bras A ou dans le bras B. Les jumeaux nous permettent d’avoir une réplique du patient également soumis au standard of care, à un autre traitement ou au placebo. Nous pouvons donc identifier les patients pour lesquels le bénéfice est grand, modéré, ceux pour lesquels il est inexistant ou même ceux pour lesquels le traitement a presque un effet délétère.” Les jumeaux numériques sont donc des leviers particulièrement pertinents pour améliorer le taux de réponse des patients et pour permettre l’essor de la médecine de précision. D’autant que les besoins sont présents. “Si l’on considère l’ensemble des essais cliniques de phase III, dans toutes les aires thérapeutiques, pour tous les médicaments depuis quelques décennies, le taux moyen de réponse – c’est à dire le pourcentage moyen de patients pour lesquels le traitement est efficace – tel que rapporté par ces essais, est de l’ordre de 40%. Il est possible et souhaitable – pour la santé et les finances publiques – que ce taux s’améliore”, juge Alexandre Templier. 

À terme, l’utilisation des jumeaux numériques pourrait permettre de modifier les approches dites de première ligne et deuxième ligne d’après Emmanuel Pham. “Aujourd’hui, vous avez une sélection par l’échec, on vous administre le traitement qui est en moyenne le plus efficace, rappelle-t-il. En cas d’échec, vous passez en deuxième puis en troisième ligne. Or, aujourd’hui, on sait qu’il y a des possibilités de perte de chance, vous auriez peut-être été gagnant si vous aviez reçu la troisième ligne en premier traitement. Les jumeaux permettent d’aller beaucoup plus vite, nous pouvons identifier les patients qui ne sont pas indiqués pour la première ligne et les passer directement en deuxième, voire en troisième ligne.” 

Les limites des modèles

Si les possibilités offertes par les jumeaux sont nombreuses, des limites restent cependant à prendre en compte. “Certains cas d’usage ne sont pas appropriés comme la détection ou  la prédiction d’effets indésirables inconnus”, précise Emmanuel Pham. Des limites sont également inhérentes aux modèles. “Un patient est décrit par deux types de caractéristiques pour le modèle : les caractéristiques observables, celles présentes dans l’étude clinique conventionnelle (le poids, la taille, le grade de la tumeur, etc.) et des paramètres non observables mais dont le modèle a besoin, comme par exemple la vitesse de division cellulaire. C’est pour cette raison qu’en pratique nous ne générons jamais un seul jumeau numérique pour un patient donné, mais un cluster de jumeaux numériques afin de distribuer les caractéristiques non observables et avoir une estimation de l’incertitude. Nous avons, en général, entre 10 et 50 jumeaux numériques pour un patient donné qui aboutissent finalement à un seul patient résumé. Plus ces paramètres non mesurables ou non observables ont un rôle important, plus le modèle est incertain”, explique-t-il. 

Une pratique encore marginale

Rares sont les laboratoires à communiquer sur l’utilisation de jumeaux numériques de patients pour optimiser leurs études cliniques. En mai dernier, Sanofi indiquait dans un article publié sur son site internet avoir utilisé des patients virtuels asthmatiques pour tester une nouvelle molécule. Pour Emmanuel Pham, “les laboratoires utilisent les jumeaux en interne, une branche spécifique s’est d’ailleurs développée :  la quantitative system pharmacology. Ils les utilisent de plus en plus pour augmenter et comprendre leurs études cliniques. Les laboratoires se préparent à l’utilisation dans une perspective réglementaire, car la FDA et l’Agence européenne du médicament commencent à être ouvertes sur cet usage. Des impacts réglementaires indirects commencent à se développer de façon importante, cela va contribuer à l’acculturation des autorités réglementaires.”

Si l’argument de l’accélération est régulièrement évoqué pour justifier l’adoption de nouvelles méthodologies d’études cliniques, Emmanuel Pham le tempère: “Nous avons des estimations indiquant que l’utilisation des jumeaux pourrait permettre un gain de temps de 20 %, mais cela n’est pas confirmé. L’atout principal du jumeau numérique, selon moi, est la probabilité de succès élevée, vous arrivez à prédire votre résultat de phase III de manière quasiment certaine. In fine, cela joue sur le facteur temps car en accélérant les décisions, vous accélérez les processus de développement ainsi que la prise de décision, qu’il s’agisse de mettre un terme à l’essai ou de le continuer”.

Grâce à l’identification permise par les jumeaux, l’exclusion de certains patients de l’essai pourrait in fine se révéler un atout pour les laboratoires d’après Emmanuel Pham. “Je suis intimement convaincu que ce que le laboratoire peut perdre en peak sales (pic de ventes), en verticale, il risque de le gagner en longévité. Si vous êtes très efficace sur un certain nombre de patients, vraisemblablement un compétiteur aura du mal à être encore plus efficace chez ces mêmes patients”, estime-t-il. Mais le senior vice president Science & Customer Experience Europe de Nova In Silico en convient, “la demande croissante des laboratoires ne s’est pas encore totalement traduite en marché. Contrairement à l’achat d’un service de CRO en statistique, la modélisation reste une discussion, elle est trop souvent vécue par les directions financières comme un élément non indispensable.” Le coût est, en effet, un élément à ne pas négliger, selon Emmanuel Pham, pour un projet de jumeau numérique, il faut prévoir un budget entre 500 k€ et 800 k€, la somme pouvant être supérieure en fonction du modèle.

Un essor grâce aux nouvelles approches européennes ?

Pour Alexandre Templier, la marginalité de la pratique s’explique par l’absence d’une prise de conscience. “Au-delà des comparaisons indirectes, dont il est beaucoup question en ce moment, les limites intrinsèques des essais cliniques tels que nous les connaissons depuis une cinquantaine d’années ne sont pas encore suffisamment conscientisées, ni discutées par l’ensemble des parties prenantes. Cette prise de conscience est plus que jamais nécessaire, car les moyens pour compenser ces limites existent déjà, estime-t-il. Le moment décisif où les agences réglementaires et les HTA (agences d’évaluation, ndlr) demanderont aux laboratoires d’avoir systématiquement recours à ces techniques de modélisation et de simulation en vie réelle marquera le début d’une ère nouvelle dans l’histoire de la médecine.”

La frilosité des autorités réglementaires ou des agences d’évaluation, notamment la HAS, s’explique, selon Emmanuel Pham, par leur difficulté à comprendre et à juger de la validité du modèle. “La plupart de leurs agents ne sont pas biomathématiciens ou modélisateurs. L’idée est de les aider en leur mettant à disposition un réseau de tiers de confiance indépendant pour expertiser et valider le modèle, leur permettant ainsi d’analyser le dossier tel qu’ils le font habituellement.” Le senior vice president Science & Customer Experience Europe de Nova In Silico reste cependant confiant : “Nous sommes convaincus que le sujet va être poussé via l’aspect de personnalisation. Aux États-Unis, nous voyons une pression très forte des associations de patients. La mise en place des nouvelles approches européennes en particulier le JCA (Joint Clinical Assessment) et le modèle PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcome) va également permettre l’essor des jumeaux numériques car les comparateurs ne peuvent être gérés raisonnablement avec une étude clinique conventionnelle, de même que les différentes populations.”