Les régulateurs face aux nouvelles méthodologies d’essais cliniques

Essais adaptatifs, décentralisés, in silico, utilisation de données de vie réelle pour construire des bras de contrôle externe… Le recours à de nouvelles méthodologies de recherche clinique augmente. Si elles n’ont pas vocation à remplacer le gold standard, l’essai randomisé en double aveugle, ″elles doivent pour autant le compléter pour plus de réactivité et tendre vers une médecine personnalisée, car nous ne pouvons plus nous permettre, avec le rythme des innovations, surtout en cancérologie, d’avoir des essais qui durent dix ans″, soulignait Muriel Dahan, directrice de la recherche et du développement chez Unicancer, le 5 juin dernier, lors du mind Health Day. Depuis 2023, l’Agence de l’innovation en santé (AIS) et l’infrastructure de recherche clinique F-CRIN (French Clinical Research Infrastructure Network) pilotent un groupe de travail visant à définir le cadre d’usage des nouvelles méthodologies de recherche clinique complémentaires. Le 24 juin, ils ont organisé avec l’Alliance pour la Recherche et l’Innovation des Industries de Santé (ARIIS) le colloque “Next generation of clinical research”. Ce dernier a rassemblé des chercheurs, des cliniciens, des industriels et des représentants des agences d’évaluation françaises et internationales, afin de débattre du nouveau cadre et le préparer.

Lors de cet événement, Alexandre de la Volpillière, directeur général par intérim de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), a également considéré que la recherche clinique est à un point d’inflexion : “La personnalisation de la médecine va, par définition, identifier les spécificités de chaque patient afin d’ajuster au mieux les traitements pour limiter les effets secondaires et optimiser les bénéfices, cela va créer des petits groupes de patients comparables. Les cohortes vont ainsi être de plus en plus petites pour certaines pathologies. Certains cancers pourront être classés en maladie rare, c’est d’ailleurs déjà le cas. Cela va nous faire sortir d’une approche purement statistique, il va falloir être en mesure de recueillir de la donnée spécifique à chaque groupe de patients, voire à chaque patient. Le gold standard des essais randomisés en double aveugle va parfois être difficile à mettre en place dans ces conditions. Ainsi, les jumeaux numériques et les bras externes intégrant des données en vie réelle seront probablement plus largement utilisés.” Valérie Denux, directrice Europe et Innovation de l’ANSM, ajoute également que les registres sont des outils importants pour pallier le manque de données de qualité dans certaines pathologies.

Le potentiel des données de vie réelle

Face à ces transformations, les agences d’évaluation et de régulation tentent de s’adapter. Lionel Collet, le président de la Haute Autorité de Santé (HAS), rappelle que “la doctrine de la Commission de la transparence a intégré depuis février 2013 le fait qu’il puisse y avoir d’autres études que les études randomisées contrôlées en double aveugle mais selon des conditions très précises. C’est ainsi qu’un produit, l’an passé, a été réévalué passant d’une ASMR V à une ASMR IV suite à une comparaison indirecte à partir de données de vie réelle.” Des évolutions nécessaires d’autant que “la donnée en vie réelle va prendre une place prépondérante” dans les essais cliniques comme le reconnaît Alexandre de la Volpillière. Les régulateurs ont déjà identifié des usages prometteurs comme le souligne Valérie Denux :  “En France, les données en vie réelle, issues des cadres de prescription compassionnelle (CPC), dont le recueil est structuré grâce aux protocoles d’utilisation thérapeutique (PUT), ont un fort potentiel pour la mise en place de bras externes et favoriser le repositionnement de molécules.” 

Les agences de régulation européennes travaillent sur la question des données de vie réelle notamment via l’EMA-HMA Big Data Steering Group et le projet Data Analysis and Real World Interrogation Network (DARWIN EU). Débuté en février 2022, ce dernier vise à favoriser l’utilisation de données de vie réelle afin d’étudier l’utilisation, la sécurité et l’efficacité des médicaments et des vaccins. En mars 2024, le réseau comprenait 20 institutions publiques ou privées issues de 13 pays européens lui permettant d’accéder aux données de près de 130 millions de patients. Ces partenaires génèrent des données de vie réelle à partir de différentes sources (hôpitaux, médecine de ville, assurance maladie, registres et biobanques) afin de soutenir les activités réglementaires des comités scientifiques de l’Agence européenne du médicament (EMA) et des régulateurs nationaux de l’Union européenne via l’établissement d’un catalogue de sources de données d’observation. Le réseau réalise également des études de données de vie réelle. Outre l’utilisation des médicaments et l’efficacité des vaccins, elles couvrent également l’épidémiologie des maladies et la caractérisation des patients. En mars 2024, 14 avaient été achevées et 11 étaient en cours. Selon Alexandre de la Volpillière, DARWIN EU “va permettre de conduire des essais pertinents indépendamment des données des laboratoires.”

Accompagner les porteurs de projets pour mieux s’adapter

Les données artificielles, générées par des algorithmes ou des processus automatisés, sont également une piste pour accélérer la recherche clinique. Selon le livre blanc “Données de santé artificielles : analyses et pistes de réflexion” publié en avril 2024 et coordonné par la Pr Stéphanie Allassonnière et le Dr Jean-Louis Fraysse, elles pourraient notamment permettre de constituer des cohortes artificielles résolvant le problème du recrutement des patients dans les essais ciblant les maladies rares ou les essais pédiatriques. Elles permettraient également d’augmenter la diversité des cohortes en les enrichissant avec des patients sous-représentés (femmes enceintes, personnes âgées, etc.). Valérie Denux souligne que l’ANSM est particulièrement attentive à la qualité et à la manière dont sont recueillies les données de vie réelle qui vont contribuer à nourrir ces données artificielles. Elle ajoute que “même avec le gold standard, l’EMA et nous-mêmes, avons tendance à demander de plus en plus aux industriels les données brutes pour pouvoir comprendre la donnée, la matière de base.” Alors que des modèles d’IA sont aujourd’hui développés pour prédire la tolérance à un traitement, Alexandre de la Volpillière insiste sur le besoin pour le régulateur de s’assurer de la validité des sources enrichissant les modèles afin d’être en mesure de pouvoir évaluer l’approche choisie.

Pour faire face à ces innovations technologiques et s’adapter au mieux, l’ANSM mise sur le renforcement de ces liens avec les chercheurs en amont des développements grâce au Guichet innovation et orientation (GIO). Ce service d’accompagnement, créé en janvier 2020, soutient le développement de produits de santé innovants. Il s’adresse à tous les porteurs de projets, en particulier les PME et les centres académiques. Ils peuvent être accompagnés par une équipe de l’ANSM dès les premiers stades de développement, avant l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché ou sur l’ensemble du projet sur les aspects réglementaires, les données requises et les procédures liées au développement. “Il permet à l’ANSM de travailler et de progresser avec les porteurs de projets. Nous allons, par exemple, essayer d’élaborer ensemble le design, le protocole. Sur les maladies rares et les petites cohortes en particulier, il n’est pas idéal de mener un essai mono-national. Nous proposons donc des aides scientifiques simultanées pour le réaliser en multinational. Si vous souhaitez faire l’essai en même temps en Belgique, au Danemark et en France, les trois agences vont travailler ensemble pour produire un avis scientifique. En construisant ensemble les choses, le projet aura d’autant plus de force lorsqu’il passera devant la HAS”, indique Valérie Denux. Un accompagnement d’autant plus nécessaire que si l’étude randomisée contrôlée en double aveugle constitue encore en 2024 la majorité des études, selon Lionel Collet, les comparateurs utilisés par les industriels ne sont pas toujours ceux attendus par la HAS. “Dans 52% des cas, il ne s’agit pas des comparateurs attendus, cela peut-être un placebo, un médicament infra thérapeutique, alors que nous souhaitons comparer un médicament nouveau au traitement de référence”, insiste-t-il. 

Les défis du nouveau règlement européen

Si les évolutions technologiques sont un défi pour les régulateurs, le règlement européen concernant l’évaluation des technologies de la santé en constitue un autre et il pourrait avoir des conséquences sur l’adoption des nouvelles méthodologies. Entré en vigueur début 2022, il ne commencera à s’appliquer, dans un premier temps aux médicaments anticancéreux et aux thérapies innovantes, qu’en janvier 2025. Avant de s’étendre à partir de 2028, aux médicaments désignés comme “orphelin”, puis à compter de 2030, à l’ensemble des médicaments et à certains dispositifs médicaux. L’évaluation volets scientifiques et cliniques des produits sera mutualisée tandis que le remboursement et la fixation des prix resteront la compétence des agences nationales. Lionel Collet souligne le challenge que représente ce règlement : “L’Europe considère que l’évaluation clinique commune de cette première partie représente 200 jours de travail pour chaque évaluateur sachant que deux rapporteurs sont mobilisés. Aujourd’hui, pour les mêmes travaux, nous atteignons moins de 50 jours. Je suis très en faveur de la réglementation européenne mais pour la réussir, il faut qu’elle s’accompagne de moyens humains. Sinon, nous allons devoir au titre du respect des délais, mettre des moyens sur ces évaluations, au détriment d’autres sur lesquelles nous allons perdre du temps.”