La génomique, une voie d’avenir de la médecine personnalisée

Synthèse

Définition

La génomique est la science qui étudie le génome entier d’un organisme. La découverte de la structure de l’ADN remonte aux années 1950. Près de cinquante ans plus tard, le premier séquençage complet du génome humain a ouvert la voie à une médecine génomique personnalisée.

Contexte

Pour le Dr Amaury Martin, directeur adjoint de l’Institut Curie et administrateur depuis 2018 de la plateforme de séquençage SeqOIA, créée en Ile-de-France dans le cadre du Plan France Génomique 2025, au regard du “nombre de molécules très conséquent qui sont aujourd’hui accessibles ou font l’objet d’essais cliniques”, il ne fait pas de doute que “nous sommes entrés dans l’ère de la médecine moléculaire ou personnalisée” a-t-il déclaré à mind Health.

Au lieu de regarder un panel de quelques gènes, la lecture du génome dans son entier va permettre de bénéficier de toutes les informations a priori disponibles. En médecine génomique, “l’atout majeur va être de générer toutes les données et de choisir de regarder l’expression d’un gène en particulier ou aller plus loin, à partir du matériel disponible” souligne Amaury Martin.

Les données génomiques constituent alors une ressource pour un usage primaire comme secondaire. “Aujourd’hui, la génomique n’est plus de la science-fiction. C’est un matériel fantastique dans le cadre du soin et de la recherche, fait remarquer Amaury Martin. La génomique peut devenir un terreau pour des découvertes. Une fois que le matériel génomique est disponible, ces données peuvent être analysées a posteriori pour identifier de nouveaux gènes par exemple”.

Stratégie nationale

Le Plan France Médecine Génomique 2025 arrive à un tournant de son parcours. Si la plupart des objectifs ont été atteints, la feuille de route a aussi bifurqué par endroits face à des parcours de soins complexes, en oncologie notamment. Initié en 2017, ce plan visait à intégrer le séquençage génomique à très haut débit dans les parcours de soins des maladies rares et en cancérologie sur l’ensemble du territoire.

Le PFMG 2025 a permis de définir et valider 77 pré-indications à date, qui définissent les critères cliniques et biologiques pour permettre à un patient d’accéder au séquençage génomique. Le plan s’est organisé autour de plusieurs infrastructures, avec d’un côté les laboratoires de séquençage SeqOIA (Île-de-France) et AURAGEN (Auvergne Rhône-Alpes), le Centre de référence, d’innovation, d’expertise et de transfert (CRefIX), ainsi que le collecteur analyseur de données (CAD).

Quatre projets pilotes sont d’ores et déjà annoncés pour tester les parcours de soins. Il s’agit du projet MULTISARC (sarcomes des tissus mous), du projet DEFIDIAG (déficience intellectuelle), du projet GLUCOGEN (diabète) et du projet POPGEN (étude en population générale).

Il reste encore des verrous à lever, notamment le faible nombre de prescriptions pour les patients atteints de cancers, puisque près de 80% des prescriptions effectuées via ce plan concernent les maladies rares. “Cette proportion n’avait pas été anticipée” a indiqué Frédérique Nowak, coordinatrice opérationnelle du Plan France Médecine Génomique 2025, à mind Health.

La fin du plan n’a pas de “date précise”, fait savoir Frédérique Nowak. Un certain nombre de sujets sont en discussion pour amorcer la suite, notamment le nombre de laboratoires de séquençage (douze laboratoires étaient initialement prévus).

En Europe

L’initiative 1+ Million Genomes vise le partage des données génomiques et cliniques associées dans l’Union européenne, à la fois pour le soin et la recherche. La création d’une infrastructure européenne va permettre de faire les analyses de manière fédérée et de gérer les demandes d’accès aux données au niveau européen.

En novembre 2022, le projet d’infrastructure de données génomiques (IDG) a été lancé, marquant le début de la phase d’expansion de l’initiative 1+MG.

Le projet “Le génome de l’Europe” vise quant à lui la construction d’un réseau de cohortes génomiques nationales européennes. Les pays concernés généreront, via le séquençage du génome entier, des jeux de données génomiques nationales comprenant à la fois des individus sains et malades. Ces bases de données seront reliées via l’infrastructure 1+MG. La France est partie prenante de ces chantiers, au travers la constitution du CAD, qui a vocation à centraliser les différents jeux de données dispatchés entre les centres.

Actualités

juillet 2023 : L’Institut Curie et la société Agilent ont développé un outil de séquençage pour le profilage génomique complet de tumeurs solides. Ils commercialisent un premier kit, baptisé “SureSelect CD Curie CGP”, qui permet d’identifier certaines anomalies génétiques à l’origine des cancers, en réalisant le séquençage d’un panel de 571 gènes.
avril 2024 : La biotech française Ziwig a annoncé le 4 avril l’ouverture en Nouvelle-Aquitaine de son premier laboratoire de biologie médicale moléculaire “Ziwig Lab” pour le diagnostic de l’endométriose. Ziwig Endotest repose sur l’analyse de micro-ARN, une classe de biomarqueurs détectables dans la salive grâce au séquençage à haut débit et à l’IA.
mai 2024 : WhiteLab Genomics, start-up spécialiste de l’IA en médecine génomique, l’Institut de la Vision, centre de recherche international sur les maladies ophtalmologiques, et Adlin Science, qui développe un environnement de recherche numérique décentralisé, ont annoncé le 29 avril avoir signé un partenariat. Ils ont officialisé dans le même temps le lancement du projet GEAR dont l’objectif est de développer de nouvelles thérapies géniques en ophtalmologie. Dans ce cadre, ils comptent s’appuyer sur des algorithmes de machine learning pour générer et tester des variants de virus adéno-associés (AAV) avec un potentiel thérapeutique élevé dans les maladies rétiniennes.
juin 2024 : La licorne américaine Tempus AI, spécialisée dans les données et outils d’analyse pour la médecine de précision, a fait part le 5 juin de sa stratégie pour sa future introduction en bourse (IPO) sur le Nasdaq. Elle entend lever jusqu’à 410,7 M$ en vendant 11,1 millions d’actions à un prix de 35 à 37 $ l’action. Tempus affirme qu’elle a construit la plus grande bibliothèque mondiale de données cliniques et moléculaires ainsi qu’un système d’exploitation pour rendre ces données accessibles aux fournisseurs de soins. Tempus AI est une entreprise de technologie de la santé qui collecte et analyse des données moléculaires, cliniques et génomiques grâce à l’utilisation de la technologie de l’intelligence artificielle.
GSK a annoncé le 6 juin l’acquisition d’Elsie Biotechnologies, une société biotechnologique américaine spécialisée dans les oligonucléotides, pour un montant pouvant atteindre jusqu’à 50 M$. La plateforme technologique d’Elsie élargit le champ de recherche de GSK pour étudier les réseaux génétiques et accroître son portefeuille de cibles thérapeutiques dans le traitement de maladies comme l’hépatite B chronique et la stéatose hépatique.
Juillet 2024 : La techbio américaine Element Biosciences a annoncé le 11 juillet qu’elle avait levé plus de 277 M$ lors d’un tour de table de série D mené par Wellington Management. Samsung Electronics, Fidelity et Foresite Capital, notamment, ont participé à cette levée. Depuis son lancement en 2018, la start-up a levé plus de 680 M$. Element Biosciences fournit des technologies de séquençage d’ADN et multi-omiques.
août 2024 : La société américaine Illumina, spécialisée dans le séquençage génétique, a annoncé un partenariat avec le Broad Institute du MIT et Harvard autour de nouveaux kits de séquençage de gènes à grande échelle via une nouvelle méthode basée sur la technologie CRISPR.
octobre 2024 : AWS est partenaire de l’Institut Pasteur pour cartographier et analyser l’ADN de l’ensemble du vivant. Ce projet baptisé IndexThePlanet a exigé la mise en place d’une infrastructure capable de traiter 20 pétaoctets de données ADN, soit près de 19 millions de génomes humains.

Séquençage génomique

Le séquençage du génome humain représenterait près de 100 Gigaoctets de données, selon le CEA. La puissance de calcul et les capacités d’analyses nécessaires, ainsi que les coûts humains et techniques complexifient sa mise en œuvre.

Plusieurs techniques de séquençage sont utilisées : on parle de séquençage complet du génome ou de séquençage ciblé. Le séquençage n’est pas l’unique méthode cependant pour décoder le génome (il existe notamment les puces à ADN). En France, les tests génétiques peuvent être réalisés pour trois usages : pour les soins médicaux et la recherche ou sur réquisition judiciaire. Les tests récréatifs tels que ceux pour la généalogie sont, quant à eux, interdits.

Les données issues des tests génétiques qui sont réalisés dans la routine du soin pour le diagnostic de maladies rares ou de cancérologie sont manipulées par des laboratoires, qui ont souvent chacun leur base de données et leur propre organisation. Les deux plateformes nationales de séquençage génomique déployées dans le cadre du PFMG 2025, SeqOIA et AURAGEN, proposent du séquençage de génome entier pour les maladies rares, et du séquençage de génome, d’exome et de transcriptome pour le diagnostic et les marqueurs pronostiques du cancer. En septembre dernier, 37 400 prescriptions ont été adressées au total à ces deux laboratoires, dont plus de 30 000 concernaient les maladies rares, un domaine où les prescriptions s’étendent souvent aux membres d’une même famille, ce qui monte le nombre de personnes concernées par ces examens à près de 100 000 au total.

Si l’activité de ces laboratoires n’a pas encore atteint sa vitesse de croisière, elle ne cesse d’augmenter. “Selon l’hypothèse que le dynamisme des trois derniers mois va se poursuivre, l’activité pourrait augmenter de 30% en 2024 par rapport à 2023” estime Frédérique Nowak.

Technologie de séquençage nouvelle génération

Le séquençage à très haut débit fait référence aux nouvelles techniques de séquençage. Illumina fait partie des leaders du domaine. La société américaine, créée en 1998, a lancé son premier produit en 2001. Pendant la crise Covid, les chercheurs ont utilisé le système MiniSeq pour séquencer un échantillon de Covid-19. En 2023, Illumina a commencé la livraison de la série NovaSeq X, ses systèmes les plus puissants de séquençage de nouvelle génération à haut débit, avec pour résultat un séquençage à près de 200 dollars par génome, selon l’entreprise.

Dans le rapport RSE de 2023, le PDG Jacob Thaysen rappelait la mission d’Illumina : “Rendre les avantages de la génomique accessibles au plus grand nombre nécessite de diminuer les coûts de séquençage, de se développer sur de nouveau marchés et d’augmenter la diversité des données génomiques.”

SeqOIA est “le deuxième plus grand client d’Illumina en Europe” précise Amaury Martin. La plateforme francilienne utilise en effet à ce jour quatre séquenceurs NovaSeq et deux séquenceurs NovaSeq x d’Illumina, avec du matériel Oxford Nanopore (qui permet de préparer les librairies).

Même si ces machines sont importantes, Amaury Martin souligne que “le matériel n’est pas le cœur du sujet”. Le fond du problème, selon lui, est de trouver du personnel compétent pour réaliser ce séquençage. 37 personnes constituent l’équipe de SeqOIA. Certains collaborateurs travaillent directement dans le laboratoire de séquençage, d’autres sont affairés sur les analyses bioinformatiques ou sont rassemblés au sein des établissements partenaires, en amont et en aval de la chaîne, pour s’assurer du bon déroulement du parcours de soins. “Nous sommes sur des postes à la fois très qualifiés et rares” note Amaury Martin.

Des cadres de financements et de remboursements limités, voire inexistants en Europe

Pour l’heure, le séquençage est financé par le ministère de la Santé. “Pour les financements des actes, il était prévu dans le premier plan que la Haute Autorité de santé (HAS) procède à une évaluation sur la base des résultats des études médico-économiques. Pour l’instant, la HAS est en train d’évaluer les panels de gènes et s’intéressera aux actes de génomes complets une fois ce travail achevé” détaille Frédérique Nowak.

L’accès au profilage génomique complet en Europe est encore limité du fait des cadres de financement et de remboursement faibles. La European Coalition for Access to Comprehensive Genomic Profiling (ECGP), fondée en 2023 par Illumina, EUCOPE, Exact Sciences, Guardant Health, MSD et Novartis a pour objectif d’augmenter l’accès au profilage génomique complet et son remboursement en tant que pratique clinique courante dans les soins en cancérologie.

Domaines thérapeutiques

La génomique permet d’identifier et de diagnostiquer des mutations génétiques responsables de maladies rares, de cancers ou de maladies chroniques communes (diabète par exemple).

Maladies rares

Alors que 80% des maladies rares ont une origine génétique, pour beaucoup, le diagnostic n’est pas posé. L’un des objectifs de la recherche génomique consiste à limiter l’errance diagnostique.

Le séquençage du génome est en effet un outil capital pour le diagnostic des maladies rares. Selon une étude de 2023 publiée dans le New England Journal of Medicine, le recours au séquençage du génome a considérablement augmenté le nombre de diagnostics que les chercheurs pouvaient poser aux enfants atteints de troubles du développement au Royaume-Uni et en Irlande. Dans l’étude, 5 500 enfants ont reçu des diagnostics de maladies causées par des mutations sur 800 gènes différents et les chercheurs ont identifié 60 nouvelles maladies génétiques.

La génomique représente aussi un espoir pour traiter les maladies génétiques rares. Une fois que les gènes responsables des maladies sont identifiés, les patients peuvent bénéficier d’une thérapie existante qui agit contre le gène défectueux.

Oncologie

Le séquençage nouvelle génération a ouvert une nouvelle voie pour prendre en charge les cancers. “Jusqu’à présent, on avait une approche centrée par organe. Aujourd’hui ce n’est plus le cas, grâce au séquençage nouvelle génération, il est possible d’identifier des marqueurs et des mutations au niveau de certains gènes, qui vont permettre d’orienter le patient vers une thérapie. La génomique va permettre de chercher en profondeur des informations, que l’on ne peut pas trouver avec d’autres méthodes de séquençage comme la PCR, qui consomme plus de matériel mais ne fonctionne pas sur un échantillon sanguin” a expliqué Arnaud Cutivet, CEO de MSInsight, à mind Health.

“L’atout de la génomique, c’est justement la spécialisation pour aller vers plus de finesse thérapeutique” résume Amaury Martin.

Si la génomique représente donc une voie d’avenir, Arnaud Cutivet témoigne d’un parcours de soin complexe. “Cela reste toutefois le parent pauvre du système de santé, comme l’est la prévention par ailleurs.”

Aide au diagnostic : l’exemple de MSInsight

La société a été fondée en 2022, sur la base des travaux de recherche de l’équipe “Instabilité des MicroSatellites et Cancer” du Centre de recherche Saint-Antoine (Inserm, AP-HP, Sorbonne Université). MSInsight développe des outils d’aide au diagnostic du cancer basés sur le séquençage de l’ADN permettant de personnaliser le choix du traitement pour les patients. “Les technologies actuelles sont essentiellement basées sur la PCR, qui ne répond pas au besoin haut débit, d’où l’intérêt de passer au séquençage de nouvelle génération qui est de plus en plus utilisé en routine clinique pour deux raisons : il y a de plus en plus d’indications et de patients qui sont éligibles au séquençage (40% de plus de patients séquencés annuellement dans le monde) et c’est de moins en moins cher (60% de réduction des coûts de production ces 5 dernières années)” évoque Arnaud Cutivet.

MSInsight s’intéresse en particulier à la détection d’une altération au niveau du génome du patient nommée Instabilité des Microsatellites (MSI). “Cette signature génomique participe à la survenue de cancers, mais fournit également des tumeurs particulièrement sensibles à un type de traitement : l’immunothérapie. Notre mission chez MSInsight est d’apporter des solutions pour apporter des décisions cliniques éclairées et orienter le patient vers l’immunothérapie s’il est éligible” détaille le cofondateur de la start-up. Pour ce faire, MSInsight développe MSIcare, un logiciel d’analyse de données génomiques qui intègre des algorithmes de bioinformatique et des modèles d’intelligence artificielle. Il est destiné aux laboratoires d’analyse médicale. L’analyse est réalisée à partir d’un échantillon du tissu de la tumeur de chaque patient ou d’une prise de sang.

La biopsie liquide : le profilage génomique Fresh (French Sequencing Hub for liquid biopsy) par Gustave Roussy

Selon Arnaud Cutivet, la biopsie liquide devrait “exploser dans le futur”. Un récent projet atteste de ces perspectives encourageantes. Gustave Roussy, Roche et Foundation Medicine ont annoncé le 9 octobre 2024 un programme national de profilage génomique par biopsie liquide (via une prise de sang) pour les patients atteints de cancer, en complément des biopsies tissulaires réalisées. Le projet de profilage génomique Fresh s’intègre dans les missions de l’IHU Prism. “Près de 6000 patients vont bénéficier de la technologie dès cette année” selon le Pr Fabrice Barlesi, directeur général de Gustave Roussy. Ce programme de recherche vise également à démontrer l’impact clinique de la biopsie liquide dans la prise en charge des cancers métastatiques, via la collecte et l’analyse des données. Cet outil pourrait, à terme, permettre de dépister précocement les cancers et opérer un suivi résiduel de la maladie.

Thérapie génique et cellulaire

La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des cellules pour soigner une maladie. Il existe plusieurs techniques. Une thérapie peut venir “suppléer” un gène malade chez le patient pour le cas des maladies monogéniques, voire éliminer ou réparer un gène altéré (on parle ici d’édition génomique). Parmi les outils d’édition génétique, la technologie CRISPR connaît un fort développement. Cependant, comme le souligne l’Inserm, “l’immense majorité des travaux d’édition génomique concerne la recherche fondamentale ou précliniques” pour l’étude de maladies et de molécules thérapeutiques entre autres.

Pour les maladies plus complexes, il est possible d’allier des thérapies cellulaires et géniques. C’est le cas par exemple des CAR-T cells en oncologie. Selon un rapport d’IQVIA, la R&D en oncologie met l’accent sur les médicaments ciblés avec des mécanismes d’action innovants. Dans cette aire thérapeutique, les thérapies cellulaires et géniques, les conjugués anticorps-médicaments et les anticorps multispécifiques représentent 25% des essais en cours. Plus de 250 essais testant les thérapies CAR-T cells ont démarré l’an passé.

Selon IQVIA, 76 thérapies cellulaires et géniques ont été lancées dans le monde fin 2023, soit plus du double qu’en 2013. Les dépenses ont atteint 5,9 Mds $ en 2023 (en hausse de 38% par rapport à 2022). Toutefois, elles ne représentent que 0,4% des 1,6 Md $ investis dans les médicaments dans le monde. Gendicine fut le premier médicament de thérapie génique lancé en Chine en 2004, indiqué dans le traitement de cancers de la tête et du cou. Cagevy constitue, quant à elle, la première thérapie d’édition génomique basée sur la technologie CRISPR-Cas9 approuvée à l’échelle mondiale en 2023.

Toutefois, les échecs dans ce domaine coûtent cher. Le laboratoire américain Pfizer a avancé en juillet 2024 que l’échec de la phase 3 de sa thérapie génique contre la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) avait coûté 230 M$ au laboratoire. Pfizer a également confirmé l’abandon du candidat médicament (fordadistrogene movaparvovec). Le programme avait été mis en pause à la suite du décès d’un jeune garçon, participant à une autre étude portant sur cette thérapie.

Dans un entretien accordé à mind Health, David Del Bourgo, CEO de WhiteLab Genomics, exposait les contraintes qui pèsent sur ce marché : “Les thérapies génétiques sont vendues cher sur le marché, puisqu’il faut compter entre 300 000 et 4 millions d’euros pour un traitement, liés à des coûts de R&D plus importants que les autres médicaments et des coûts de production importants (plusieurs centaines de milliers d’euros pour la production d’une dose), sans compter que les bassins de patients restent relativement petits. Aujourd’hui, près de 400 candidats sont en développement mais il y a seulement une centaine de thérapies sur ce marché, si on inclut les thérapies géniques et cellulaires.”

ADN de synthèse

Les travaux sur le stockage des données

Et si l’ADN pouvait aussi servir de support d’archivage de la donnée ? Des études ont montré qu’un gramme d’ADN peut contenir jusqu’à 215 pétaoctets de données, surpassant de loin les capacités des technologies actuelles.

DNA Script, qui fabrique une imprimante capable de synthétiser de l’ADN, est parmi les entreprises à s’y intéresser. La start-up française avait initié en 2020 le consortium Molecular Encoding impliquant le Broad Institute et Harvard, avec un financement de l’agence américaine Intelligence Advanced Research Projects Activity (Iarpa).

Le programme de recherche MoleculArXiv piloté par le CNRS fait aussi partie des travaux emblématiques de la recherche académique française. Doté d’un budget de 20 M€, ce programme exploratoire, lancé en mai 2022, vise à inventer de nouveaux dispositifs de stockage de données sur ADN et polymères artificiels. Son objectif à cinq ans est de déployer les recherches et infrastructures nécessaires pour accélérer d’un facteur 100 la vitesse actuelle du cycle d’écriture/lecture d’ADN, tout en réduisant son coût d’un facteur équivalent.