Les données synthétiques sont-elles l’avenir des essais cliniques ?

Définition

Les principaux freins à l’accélération des essais cliniques (leur coût élevé et les difficultés de recrutement des patients) pourraient être en partie levés grâce à l’utilisation de données secondaires. 

“Les bras synthétiques (ou virtuels) permettent de se confronter à une cohorte de patients, à une histoire naturelle et de voir l’évolution de la maladie par rapport à un traitement”, rappelle à mind Health Franck Mouthon, président de France Biotech. Lors de la première journée de la Filière IA & Cancers (FIAC), Claire Biot, VP Life Sciences & Healthcare Industry de Dassault Systèmes, en a donné une définition simple : “Un essai clinique compare deux bras : le traitement d’intérêt, dit bras expérimental (celui qui contient la molécule à tester), versus le traitement standard (ou placebo), dit bras contrôle. Un bras de contrôle synthétique consiste à remplacer dans le bras de contrôle les patients réels par des données externes venues d’autres sources (essais cliniques précédents, données de vie réelles issues de registres ou de dossiers patients)”. 

Les bras synthétiques, dits aussi bras virtuels, sont donc fondés pour la plupart sur des patients bien réels, exception faite des essais in silico fondés sur des jumeaux numériques (des populations virtuelles notamment).

Des enjeux multiples

L’oncologie devenue médecine de précision

Comme l’ont souligné récemment des médecins-chercheurs de l’Institut Gustave Roussy et de l’Université Paris-Saclay (cf. leur article paru le 31 janvier 2024 dans la revue Nature), il est aujourd’hui impératif d’évoluer vers une classification biologique des cancers métastatiques. La segmentation actuelle par organes (foie, poumon, pancréas…) ne correspondrait en effet plus aux dernières avancées thérapeutiques. Aujourd’hui, l’oncologie de précision, fondée sur le profilage moléculaire de la tumeur (et sa caractérisation biologique et immunitaire pour déterminer les traitements) aboutit à la création de plusieurs sous-groupes (les patients porteurs d’une mutation du gène MET, d’autres de l’EGFR dans le cancer du poumon, par exemple). Il devient dès lors plus difficile de recruter un nombre suffisant de patients pour les essais cliniques. Comme pour les maladies rares, la cancérologie fait donc face à une pénurie de données patients, ce qui rend le recours à des données synthétiques plus urgent et nécessaire.

La confidentialité des données

Pour s’abstraire de certaines contraintes réglementaires, notamment le RGPD, l’utilisation de données synthétiques permet de créer des ensembles de données qui préservent la confidentialité des patients en remplaçant les données réelles par des données générées.

Dérisquer les essais cliniques

La mise au point d’une nouvelle molécule représenterait, selon le Leem, un investissement d’environ 900 M$. Le coût des essais cliniques augmentant au fur et à mesure des phases de développement du médicament, il est important pour les laboratoires et biotech de limiter les risques d’échec. Pour Eric Quéméneur, directeur scientifique de Transgene qui témoignait lors de la 1ère journée de la FIAC, “les outils de bras synthétiques sont des outils d’aide à la décision d’investissement et d’orientation thérapeutique pour les premiers essais que l’on va mettre en œuvre. Nous pouvons décider d’arrêter un programme sur la base d’une perspective d’un essai clinique qui nous paraîtrait trop difficile à conduire cliniquement, parce que la population cible est trop hétérogène ou trop difficile d’accès”. 

Réduire le coût des essais

L’utilisation de bras virtuels peut permettre de réduire les coûts associés aux essais cliniques, notamment en évitant les coûts liés aux soins des patients (frais médicaux et de suivi). Aussi, en testant d’abord sur des modèles synthétiques, les chercheurs peuvent obtenir des résultats préliminaires plus rapidement, ce qui peut accélérer le processus de développement de nouveaux traitements. Aussi, selon Eric Quéméneur, la réduction des coûts de la phase 1 à la phase 2 peut être, grâce aux bras synthétiques, divisée par dix.

Surmonter le problème de la rareté des données

Les études d’histoire naturelle examinent comment une maladie progresse naturellement au fil du temps. Basées sur l’examen de dossiers médicaux antérieurs ou sur des réponses à des enquêtes collectées, elles permettent d’analyser l’évolution de patients atteints du même trouble. Ces études sont particulièrement adaptées aux maladies rares pour lesquelles il n’existe pas de traitement. “Nous voulons savoir quels sont les endpoints (ce qui doit être mesuré ou testé et pourquoi l’étude a été designée, ndlr) donc on va prendre une population atteinte pour construire un registre et on va regarder quelle est l’histoire naturelle de la maladie, comment elle évolue et comment les patients sont traités. À partir de ces éléments, nous allons pouvoir sélectionner les bons endpoints que nous allons utiliser après en recherche clinique. Ce sont aussi des études qui nous permettent après, de répertorier sur des maladies rares, des patients pour leur proposer un essai clinique”, explique Alexandre Malouvier, directeur scientifique, de l’innovation digitale et du développement de l’e-clinique chez ICON, l’une des principales CRO mondiales. 

Un enjeu éthique

Pour des raisons éthiques, il peut être difficile de priver certains patients d’un traitement réellement innovant lorsque l’issue d’une maladie est bien connue. Leur imposer un bras contrôle (avec le traitement standard ou avec un placebo) revient à les priver d’années de survie. Les essais cliniques impliquent souvent des traitements expérimentaux dont les effets secondaires ne sont pas entièrement connus. Utiliser des bras synthétiques permet de réduire les risques pour les patients en évaluant d’abord la sécurité et l’efficacité du traitement sur un modèle non humain.

Quels cas d’usage aujourd’hui ?

Prédire les résultats d’un essai clinique et valider un projet de recherche

Karim Asehnoune, Président du Comité National de Coordination de la Recherche (CNCR), rappelait le 20 décembre dernier, lors du CHU Healthtech Connexion Day organisé par France Biotech, l’intérêt de disposer de données de vie réelle massives, au travers d’entrepôts de données. Ils peuvent, expliquait-il, nous donner des signaux faibles pour mener les essais cliniques de demain et éviter qu’ils ne soient négatifs. Dans la méthodologie actuelle des essais cliniques multicentriques en bras parallèles, nous avons encore trop d’essais négatifs”. Pour rappel, le taux global d’échec des essais cliniques commençant à la phase de la découverte, s’établissait en 2015, toutes phases confondues, à plus de 97% (Source : EUPATI). Même s’il met en garde contre un “effet de mode”, Karim Asehnoune se dit “bluffé par ce que les essais in silico et notamment la technologie des jumeaux numériques”, peuvent apporter. “En partant d’un contexte applicatif, qui permet médicalement d’apporter un plus, la validation in fine peut conduire à un effet randomisé”, observe-t-il, soulignant ainsi la complémentarité des nouvelles méthodologies cliniques avec l’actuel “gold standard” (l’essai clinique randomisé en double aveugle contre placebo).

Le 14 septembre dernier, les Hospices Civils de Lyon (HCL) et la biotech Novadiscovery annonçaient le succès de la prédiction des résultats d’un essai clinique (l’essai FLAURA2 de phase III d’AstraZeneca) grâce à l’intelligence artificielle. Cette capacité d’utiliser des modèles de maladie – qui sont la mise en équation de publications – et de faire des modèles, médicament par médicament, sont particulièrement intéressantes, note Marco Fiorini, directeur général de la Filière IA et cancer. “Le modèle de la maladie coûte à peu près 1 M€, celui du modèle de simulation du médicament sur les phases 1 et 2 coûte environ 150 000 €”, explique-t-il. Dans le cadre des essais in silico, il s’agit de tester numériquement une molécule pour en évaluer l’efficacité et voir, le cas échéant, qui sont les patients susceptibles d’en bénéficier. La nouvelle molécule est expérimentée sur une population virtuelle, qui sont en réalité des lignes de code qui réagissent comme des organismes vivants à l’absorption d’un médicament. 

Aujourd’hui, essais in silico et jumeaux numériques se positionnent essentiellement sur les phases amont de la recherche clinique, pour identifier des cibles thérapeutiques et dérisquer le lancement d’un essai au travers de populations virtuelles. Ils sont également utilisés comme outils de formation et d’entraînement des chirurgiens (modélisation des organes et de leurs fonctions).

À noter que le projet MEDITWIN a été annoncé le 11 décembre dernier lors d’un déplacement présidentiel. Emmené par Dassault Systèmes, il vise à structurer la filière des jumeaux numériques et bénéficiera d’un soutien financier de l’État dans le cadre de France 2030. 

Accélérer la phase de contractualisation

C’est précisément la position adoptée par la start-up française Octopize. Olivier Breillacq, son cofondateur et CEO, rappelle qu’on ne peut pas utiliser la donnée personnelle pour des usages secondaires. “Tous les autres usages que ceux dédiés au soin du patient doivent être fait avec de la donnée anonyme et c’est ce à quoi répond notre technologie d’anonymisation de la donnée par la génération de données de synthèse anonymes qu’on appelle des avatars”. Ces avatars permettent de raccourcir les délais de contractualisation entre les établissements et le laboratoire pour l’accès à des données qualifiées. “L’industriel a trop souvent l’impression, observe Olivier Breillacq, d’être la vache à lait. De l’autre côté, le CHU a l’impression d’avoir fait tous les efforts de collecte. Avec ces partenariats, c’est un peu comme le cadeau de Noël. Lorsqu’on l’ouvre, il peut ne pas nous plaire, mais lorsqu’il est ouvert, il est déjà trop tard. L’idée est de mettre de la confiance dans l’échange et de permettre à l’industriel d’apprécier la qualité du jeu de données tant sur sa structure que sur sa complétude. La signature de ce genre de partenariat met généralement un an, nous l’avons fait en moins de 3 semaines”. 

Éviter aux patients le bras “pas de chance”

Benjamin Besse, directeur de la recherche clinique à Gustave Roussy, a, lors de la 1ère journée de la FIAC, donné l’exemple d’un traitement innovant dans les cancers rares, qui avait apporté la preuve de son efficacité (deux ans de survie gagnés, 80 % de taux de réponse). “Faute de données suffisantes (pour des raisons éthiques, les promoteurs de l’étude avaient opté pour un essai monobras), une AMM européenne et américaine a été accordée, mais à titre conditionnel. Les payeurs se sont demandé s’il fallait vraiment croire en cette molécule et le laboratoire a dû abandonner son développement. Nous avons fait perdre deux ans de vie à ces patients”, regrette Benjamin Besse. Le recours à des données synthétiques aurait, dans ce cas précis, permis d’apporter la preuve de l’efficacité du traitement. 

Une nécessaire acculturation

Pour Franck Mouthon, l’adoption des nouvelles approches cliniques, et en particulier celle des bras synthétiques, “va prendre du temps puisque cela demande des changements culturels pour l’évaluateur et le régulateur. Néanmoins optimiste, il observe “le travail en cours du côté de la HAS ou de l’ANSM” et, à leur adresse, estime qu’il va falloir “travailler main dans la main pour que ces approches là soient acceptées”. 

La plupart des autorités de régulation (la FDA aux États-Unis, le NICE britannique ou la HAS en France) témoignent aujourd’hui de leur intérêt pour la réalisation d’études utilisant des bras contrôles synthétiques, mais toutes n’ont pas le même niveau de maturité. 

Les États-Unis comme précurseurs

Les USA, notait IQVIA dans une étude menée en 2022 pour le compte du Leem, sont en avance sur l’utilisation de bras virtuels dans les essais cliniques par rapport à l’Europe où il n’y a qu’un seul exemple d’application. À cet égard, la nomination en 2019 au poste de “Principal Deputy Commissioner” de la FDA du Dr Amy Abernethy, ancienne Chief medical officer de Flatiron Health (une filiale de Roche spécialisée dans les solutions digitales en oncologie), reconnue comme une experte des bras synthétiques, en dit long sur les ambitions de l’autorité américaine.

“Nos autorités de tutelle nous demandent aujourd’hui d’innover, mais tout cela a vraiment commencé en 2016 avec le “21st Century Cures Act” rappelle à mind Health Alexandre Malouvier.

“Ils ont mis un demi milliard sur ce plan de 9 ans et ont évoqué à l’époque des choses qui étaient alors totalement impensables, notamment la possibilité d’obtenir une mise sur le marché avec des données secondaires. Or, on voit aujourd’hui des approbations réglementaires avec des bras synthétiques”.

La première de ces approbations remonte à 2014 avec Blincyto (Amgen) dans le cadre d’une maladie grave (une forme rare de la leucémie aiguë lymphoblastique) sans alternative thérapeutique. 

Comme le souligne Claire Biot dans un récent article paru sur LinkedIn, “la FDA a depuis publié de nombreuses recommandations pour l’utilisation de données de vie réelle dans la création de bras de contrôle synthétiques (une dizaine de drafts et de versions finales publiées en 5 ans)”. À ce jour, rappelle-elle, les équipes de Medidata (filiale de Dassault Systèmes, ndlr) dénombrent une douzaine de médicaments qui ont reçu leur approbation par la FDA ou par l’EMA (l’Agence européenne du médicament) qui en aurait approuvé, selon Alexandre Malouvier, deux ou trois sur la base ou en incluant des bras de contrôles synthétiques. 

Les autorités françaises et européennes à la traîne ?

En Angleterre, le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) pousse également à l’utilisation de bras de contrôles synthétiques. “En 2022, il a publié une recommandation positive à l’utilisation de SCA (synthetic control arm) en incitant à utiliser des données issues d’essais cliniques précédents. Ces dernières sont plus fiables en termes de critères d’inclusion, de suivi des patients et de mesure du résultat, rappelait Claire Biot le 31 janvier dernier, lors de la première journée de la Filière IA & Cancer.

Côté français, l’intérêt pour des études conduites à partir de données de vie réelle est marqué, mais les autorités restent prudentes quant à la qualité de ces données et les méthodologies utilisées, qui peuvent comporter des biais. La plupart des autorités françaises concernées se sont récemment exprimées sur le sujet : 

L’Agence de l’innovation en santé (AIS) :

L’AIS pilote un groupe de travail avec F-CRIN, un réseau visant à renforcer la performance et l’attractivité de la recherche clinique française, sur ces nouvelles méthodologies des essais cliniques. “Ce groupe de travail regroupe 27 experts (des méthodologistes, des cliniciens, des représentants des biotech et medtech) et nous sommes ravis d’avoir les autorités de santé autour de nous, puisque c’est elles qui seront à la manœuvre pour les autorisations en vue du remboursement”, explique Lise Alter, directrice générale de l’AIS. Et de rappeler que “pour créer des bras synthétiques, il faut pouvoir disposer de données bien structurées pour obtenir des endpoints (critères cliniques, ndlr) pertinents et éviter les facteurs confondants”. Pour l’heure, l’AIS envisage de faire la démonstration de la valeur des bras synthétiques notamment dans le cadre d’essais monobras et “en complément des méthodes de développement plus classiques, avec des essais cliniques contrôlés randomisés, pour consolider la preuve de la démonstration. Il faut bien avoir en tête que c’est un plus qui va être apporté au service de l’accélération et des thérapeutiques les plus efficaces et sécurisées pour les patients”, ajoute-t-elle. 

La Haute Autorité de Santé (HAS) :

Invité à la 1ère journée de la FIAC, Antoine Vanier, méthodologiste au département données de vie réelle et évaluation des technologies de santé (HTA) de la HAS, soulignait que son travail était rendu plus compliqué avec les bras synthétiques. “L’utilisation de bras de contrôles externes est apparue il y a quelques années et dans la majorité des cas, nous n’avons pas été en mesure de valoriser ces données, car nous n’avions pas les garanties méthodologiques qui nous assuraient qu’on allait prendre une décision avec peu d’incertitude”. À noter que la HAS a récemment clarifié sa position vis-à-vis de l’utilisation de ces données (BMJ Evidence-Based Medicine, février 2023). Aucun remboursement en France n’a à ce jour été réalisé sur la base de bras contrôles synthétiques.

L’ANSM : 

Valérie Denux, directrice Europe et innovation à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), rappelait le 25 janvier dernier, lors du Forum d’innovation en recherche clinique organisé par l’AFCROs, que “lorsqu’il y a une autorisation de mise sur le marché, attribuée par l’EMA (l’autorité européenne du médicament, ndlr), ce sont très clairement les autorités nationales qui ont travaillé sur le sujet de manière collégiale” et que “l’ANSM peut être rapporteur sur un projet”.

Selon l’ANSM, “toutes ces nouvelles méthodologies sont indispensables et elles le sont d’autant plus que le développement des thérapeutiques, en particulier en cancérologie, va aller de plus en plus sur de la précision. Nous y sommes tout à fait favorables et nous nous y préparons puisque, de toute manière, ça arrive. Maintenant il faut produire des bons résultats pour que derrière, la HAS puisse avoir l’élément de preuve qui lui permette de statuer sur la suite (le remboursement, ndlr). À noter que l’ANSM, qui a mis en place depuis 3 ans un guichet innovation et orientation, promeut une logique d’accompagnement des acteurs de la recherche, en proposant des réunions de pré soumission, permettant notamment d’analyser la pertinence du design de l’étude clinique. Si nous réfléchissons ensemble, en amont, à la possibilité d’aller vers des cadres nouveaux et si vous avez une maturité de votre dossier, il va pouvoir passer beaucoup plus vite aux étapes suivantes, et obtenir in fine l’AMM”, note Valérie Denux.

Compte tenu de la prudence des autorités de régulation, la Filière IA et Cancer, qui promeut le recours aux données synthétiques dans les essais cliniques, porte aujourd’hui un plaidoyer en faveur d’une complémentarité de ces données (un remplacement des bras de contrôle constitués de patients par des bras virtuels n’étant pas aujourd’hui envisageable, dans le cadre d’une demande de remboursement).

Les limites des bras synthétiques

Abstraction faite des freins réglementaires, qui relèvent d’autorités comme l’EMA, la HAS et l’ANSM, la construction des bras synthétiques peuvent se heurter à certaines difficultés méthodologiques. “Nous nous demandons tous en quoi l’algorithme qui a généré ces données assure leur représentativité par rapport à une cohorte de patients réels ?”, relève Karim Asehnoune.

La HAS comme l’AIS ont rappelé lors de la 1ère journée de la FIAC qu’il existait des “facteurs confondants” et de “confusion résiduelle” susceptibles de nuire à la pertinence des données synthétiques. “Quand vous utilisez des données historiques, entièrement bâties sur des données passées, explique Marco Fiorini, vous avez le bruit de l’ensemble des traitements présents à l’époque et qui aujourd’hui ont été remplacés par des traitements plus récents. Si vous prenez des données historiques trop anciennes, les standards ne sont plus les mêmes et du coup vous n’avez plus de visibilité sur ce que le traitement de référence apporte à quelqu’un qui aurait à choisir entre une molécule innovante et le standard actuel”.

Pour Alexandre Malouvier, “la construction de ces bras synthétiques pose deux problèmes : il faut avoir les données et avoir les méthodes statistiques pour faire l’appariement c’est-à-dire avoir une cohorte témoin qui soit statistiquement comparable à celle que l’on va traiter. Il existe donc des méthodologies statistiques pour créer ces cohortes afin qu’elles soient scientifiquement valables”.

Aussi, rappelons que les bras synthétiques ne peuvent pas reproduire parfaitement les réponses biologiques humaines et doivent être confirmés par des essais cliniques menées sur de vrais patients, avant de pouvoir être mis sur le marché (ce qui explique qu’ils soient réservés aux bras contrôles et non aux bras expérimentaux). 

L’avenir des bras synthétiques

Fondée en 2021, l’association “Filière Intelligence Artificielle et Cancers” (FIAC) qui rassemble l’Institut national du cancer, le Health Data Hub, l’Alliance pour la Recherche et l’Innovation des Industries de Santé et France Biotech, ainsi que 9 des plus grands industriels de santé mondiaux en oncologie, porte aujourd’hui en France les espoirs suscités par le recours aux bras synthétiques dans les essais cliniques. “Nous nous rapprochons aujourd’hui de Medidata, qui dispose de la collection de toutes les données de recherche clinique des big pharma, avec une pureté et une qualité de la donnée exceptionnelles, mais aujourd’hui il nous faut aussi travailler main dans la main avec les autorités de santé, c’est-à-dire définir ensemble un programme visant à aider les biotech”, confie Marco Fiorini à mind Health. Objectif de la FIAC : trouver un couple “données rares disponibles / biotech” qui ait envie de tester sa molécule ou son device avec ces données.